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藍色小藥丸有新用途?美研究:威而鋼有助降低69%阿茲海默症發病率

藍色小藥丸有新用途?美研究:威而鋼有助降低69%阿茲海默症發病率 藍色小藥丸有新用途?美研究:威而鋼有助降低69%阿茲海默症罹患可能。僅為情境配圖,取自shutterstock

美國克利夫蘭醫學中心的程飛雄(Feixiong Cheng)研究團隊於12月6日《自然-老化》雜誌上發表的一項新研究結果顯示,使用威而鋼(Sildenafil,西地那非)使患上阿茲海默症的可能性降低了69%。但也有專家提醒,唯有透過大規模臨床研究,評估威而鋼相對於一般標準治療的效果,才能證實其功效。

輝瑞大藥廠(Pfizer)的團隊在20世紀90年代初期,實驗一種名為威而鋼的新藥以用於治療胸部感染。實驗證明,威而鋼無法減緩胸部感染所帶來的胸部疼痛,但這項藥物卻對男性有意想不到的副作用,它會導致男性勃起,後來成為治療男性陽痿的威而鋼,現在又有機會成為阿茲海默症選擇用藥,真是意想不到發展。

威而剛(西地那非)老藥新用或是治療阿茲海默症的一個選項

美國克利夫蘭醫學中心的程飛雄團隊在 Nature 子刊 Nature Aging發表了題為:Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease 的研究論文。

原本是一種美國食品暨藥物管理局(FDA)批准的治療肺動脈高壓(Pulmonary hypertension) (Ravatio)和男性勃起功能障礙的藥物威而鋼,與阿茲海默症發病風險顯著降低有關。這項研究結果表明,威而鋼老藥新用或是治療阿茲海默症的一個選項。

西地那常拿來治療肺動脈高壓,它能放鬆及擴張肺部的血管,使血液更容易流動,降低肺部的血壓可增加心肺功能,並提升運動能力。一般以其商業用名Viagra(中國大陸註冊名萬艾可,台灣和香港註冊名威而鋼)廣為人知。不過相對於商品名西地那非在中國的俗名「偉哥」使用的更廣泛,影響也更大。

人體肺動脈血管的內皮細胞裡,會分泌一氧化氮(NO)進行後續的化學作用,產生化學物質讓血管擴張,威而鋼可以讓其中一種化學物質比較不易被人體酵素分解,有效延長一氧化氮對擴張肺動脈的效果。

根據發表在《自然-老化》(Nature Aging)雜誌上的研究結果,由克利夫蘭醫學中心基因組醫學研究所的程飛雄博士領導的研究團隊,使用計算方法篩選和驗證了美國食品暨藥物管理局批准的藥物作為治療阿茲海默症的潛在療法。

大型資料庫分析發現:威而剛與降低69%阿茲海默症發病率有關

通過對一個包含700多萬患者的資料庫進行大規模分析,他們確定威而鋼與降低69%的阿茲海默症發病率有關,這表明有必要對該藥物在阿茲海默症患者中的有效性進行後續臨床試驗測試。

程飛雄博士表示,最近的研究表明,類澱粉蛋白Aβ和濤蛋白tau之間的相互作用對阿茲海默症的影響比兩者本身更大,因此,假設靶向類澱粉蛋白和濤蛋白內表型分子網路交叉的藥物應該有最大的成功潛力。

研究團隊利用一種計算方法整合了遺傳學資料和其他生物學資料,構建了能展現阿茲海默症生物學特徵的13個疾病「內表型模組」。

研究團隊將這些模組繪製成一個包含了35萬1444種人類蛋白互作的大型網路,隨後計算了1600種FDA批准藥物的網路接近度分數,分數越高表示該藥物在阿茲海默症相關模組中能與多種分子靶點進行物理相互作用。

分析結果顯示,威而鋼是得分最高的藥物之一,而且之前有臨床前研究表明威而鋼可以顯著改善認知和記憶,這提示了該藥或能影響阿茲海默症

僅為情境配圖,取自shutterstock圖/僅為情境配圖,取自shutterstock

若無有效新療法,到2050年阿茲海默症將影響1,380萬美國人

如果沒有有效的新療法,到2050年,阿茲海默症將影響1,380萬美國人,這凸顯了快速發展預防和治療策略的必要性。藥物再利用——將現有藥物用於新的治療目的——提供了一種實用的替代方法,以替代昂貴和耗時的傳統藥物發現過程。

資助這項研究的美國國立衛生研究院(NIH)下屬的國家高齡化研究所(NIA)轉化生物資訊學和藥物開發專案主任、醫學博士Jean Yuan表示,這篇論文是精準醫學研究領域不斷發展的一個例子,大資料是連接現有藥物和阿茲海默症這樣的複雜疾病的關鍵。這是研究所正在支持的許多努力之一,以尋找用於其他疾病的現有藥物或可用的安全化合物,這些藥物將成為阿茲海默症臨床試驗的良好候選藥物。

程飛雄博士的團隊發現,瞭解神經退行性疾病(如阿茲海默症)的亞型(內表型)可能有助於揭示常見的潛在機制,並有助於發現藥物再利用的可操作靶點。

β-類澱粉蛋白和濤蛋白tau在大腦中的積累導致類澱粉蛋白斑塊和濤神經纖維纏結——這是與阿茲海默症相關的大腦變化的兩個標誌。這些蛋白質在大腦中的數量和位置可能有助於確定內表型。然而,目前還沒有FDA批准的抗類澱粉蛋白或抗濤小分子阿茲海默症的治療方法,在過去10年中,許多此類治療的臨床試驗都失敗了。

程飛雄博士研究團隊利用了美國超過700萬人的大型索賠資料資料庫,通過比較威而鋼使用者與非使用者,來研究威而鋼與阿茲海默症結果之間的關係,發現開處方藥威而鋼與調查訪問6年後阿茲海默症確診風險降低69%有關。

分析包括使用比較藥物的患者,這些藥物與正在進行的阿茲海默症臨床試驗(降血壓藥氯沙坦losartan或降血糖藥二甲雙胍metformin),要麼是尚未報導的與阿茲海默症相關的藥物(「鈣離子阻斷劑」的降血壓及預防心絞痛藥物-地爾硫䓬 diltiazem或抗糖尿病藥物格列美脲glimepiride)。

他們發現,在6年的調查訪問後,威而鋼服藥者比非威而鋼服藥者患阿茲海默症的可能性要低69%。具體來說,與氯沙坦相比,威而鋼降低了55%的患病風險,與二甲雙胍相比降低了63%,與地爾硫䓬相比降低了65%,與格列美脲相比降低了64%。

由於威而鋼主要用於治療男性勃起功能障礙,所以性別因素顯得尤其重要,因此,研究團隊校正了性別、年齡這些潛在影響因素。校正後的資料表明,開處方藥威而鋼與男性調查訪問6年後阿茲海默症確診風險降低73%有關,與女性風險降低35%有關。與65-74歲年齡的人風險降低62%有關,與75歲及以上的人風險降低51%有關。 

僅為情境配圖,取自shutterstock圖/僅為情境配圖,取自shutterstock

研究團隊發現,威而剛的使用對預防阿茲海默症比其他高血壓、糖尿病等藥物效果更佳

這些結果表明,威而鋼與真實世界患者資料中阿茲海默症發病率的降低有顯著關係。

研究團隊表示,這項研究設計還無法證明服用特定藥物與阿茲海默症風險存在因果關係。因此,仍需開展針對男女性別的隨機、對照臨床試驗,來確定威而鋼在這種情況下的效力。

程飛雄博士補充說明,值得注意的是,研究團隊發現威而鋼的使用降低了患有冠狀動脈疾病、高血壓和第二型糖尿病的人患阿茲海默症的可能性,所有這些都是與該疾病風險顯著相關的合併症,以及那些沒有患病的人。

為了進一步探索威而鋼對阿茲海默症的影響,研究人員利用幹細胞開發了一個阿茲海默症患者的腦細胞模型。在模型中,他們發現威而鋼促進了腦細胞的生長,並減少了濤蛋白的過度磷酸化(這是導致神經纖維纏結的一個標誌),這為威而鋼如何影響疾病相關的大腦變化提供了生物學見解。

程飛雄博士表示,因為研究發現只是建立了威而鋼使用和降低阿茲海默症發病率之間的聯繫,現在正在計畫一個機械試驗和一個二期隨機臨床試驗,以測試因果關係,並確認威而鋼對阿茲海默症患者的臨床效益,研究還預計,將被應用於其他神經退行性疾病,包括帕金森氏症和肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS),以加速藥物的發現過程。

此外,2021年9月,英國曼徹斯特大學的研究人員在 Circulation Research 期刊發表了題為:PDE5 Inhibition Suppresses Ventricular Arrhythmias by Reducing SR Ca2+ Content 的研究論文。

該研究發現,威而鋼可以強烈抑制心律失常,還降低了尖端扭轉型室性心動過速的風險,而尖端扭轉型室性心動過速可導致心源性猝死。此外,研究團隊認為威而鋼還可以治療其他類型的心律失常。

未參與研究的英國牛津大學資深臨床專家科伊喬夫(Ivan Koychev)表示,

❝「這項研究是『令人振奮的發展』,因為它指出『一種特定藥物』或可提供治療阿茲海默症的新方法。」❞

不過,愛丁堡大學探索腦科學中心副主任史派爾—瓊斯(Tara Spires-Jones)則指出,仍有幾項重要的限制須納入考量,雖然這項研究提供的數據在科學上很值得玩味,但不會立刻開始為了預防阿茲海默症而服用威而鋼。

英國阿茲海默症學會(Alzheimer’s Research UK)研究主任柯爾哈斯(Susan Kohlhaas)表示,若能針對一種已獲許可用於其他健康問題的藥物,研究它的其他療效,可加速阿茲海默症藥物研發的進程。

不過她也提醒,目前的研究仍未證實威而鋼可降低阿茲海默症的風險,唯有透過大規模臨床研究,評估威而鋼相對於一般標準治療的效果,才能證實其功效。

參考資料:

Cleveland Clinic Research Identifies Sildenafil as Candidate Drug for Alzheimer’s Disease

Findings published in Nature Aging show 69% reduced likelihood of developing the disease

DECEMBER 6, 2021 / NEWS RELEASES

Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease

nature Published: 06 December 2021

(本文作者為認知症整合照護專家,長照、認知症政策研究者)

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