抗癌

非處方抗組織胺藥能幫助對抗癌症?研究:有利改善癌症患者免疫治療效果

非處方抗組織胺藥能幫助對抗癌症?研究:有利改善癌症患者免疫治療效果 非處方抗組織胺藥能幫助對抗癌症?研究:有利改善癌症患者免疫治療效果。僅為情境配圖,取自shutterstock

免疫療法目前被科學界稱為第五種抗癌療法,其他四種為:手術切除、化學療法,放射療法和標靶療法。而免疫療法又可以再被粗分為兩個不同領域:免疫藥物療法和免疫細胞輸入療法,其中,免疫藥物療法發展迅速,是本篇文章主要討論的內容,下面會詳細敘述。而免疫細胞輸入療法雖然也被科學家們看好前景,但目前為止,除了少數的癌症(如白血病)確定有相當的療效外,其他均尚在臨床試驗階段,為免民眾健康與權益受損,衛服部遂於幾年前訂定了《細胞免疫治療管理辦法》,約束一些市場亂象,在此不再贅述。 

免疫藥物治療目的在讓人體免疫大軍加入戰局,成為抗癌的主力部隊

免疫藥物治療的主要目的,就是要讓人體的免疫大軍加入戰局,變成我們積極對抗癌症的主力部隊。讀者一定會很納悶,免疫系統不就是我們自己的軍隊嗎?怎麼會不加入戰局呢?

原因是,癌細胞相當狡猾,他會拿把鑰匙,插入T細胞(特種打擊部隊)的免疫檢查點(分辨自己人或敵人的檢查哨),告訴T細胞說:「嘿!我們是自己人,不要傷害我」,於是乎逃過了追殺。

免疫藥物就是用來阻止癌細胞鑰匙插入T細胞免疫檢查點的抗體藥物,統稱為免疫檢查點抑制劑(Check point inhibitors),如此一來,癌細胞就會被T細胞積極追殺,不賴吧!

市面上已經有的藥物包括:PD-L1抑制劑(Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab)、PD-1抑制劑(Pembrolizumab、Nivolumab)和CTLA-4抑制劑(Lpilimumab)等等,分別使用在不同的癌症上(肺癌、肝癌和腎臟癌…)。 

破解癌細胞易容術的祕訣,早存在於藥房的非處方藥架上——抗過敏常用的抗組織胺

雖然有了免疫藥物治療這項利器,但它也不是對每位患者都能成功,因為癌細胞的易容術,也就是逃避T細胞攻擊的招數,花樣百出,不斷更新。

但這次令科學家們驚奇的是,破解癌細胞易容術的祕訣,竟然早已存在於普通藥房的非處方藥架上,它就是——抗過敏常用的抗組織胺(Anti-histamine),真的是應驗了南宋愛國詞人辛棄疾所著《青玉案》中的意思,「眾裡尋它千百度,驀然回首,那人卻在,燈火闌珊處。」 

2021年11月24日在Cancer Cell國際期刊上發表了一篇研究論文,主要作者是美國休士頓市德州大學 MD Anderson 癌症中心的研究員游教授(Dihua Yu),論文中發現,癌症患者體內高水平的組織胺及其第一型受體(HRH1)其實是和腫瘤對免疫治療藥物(免疫檢查點抑製劑)的抗性有關。

證據一是曾接受抗組胺藥治療的癌症患者,其對免疫藥物治療後的療效明顯高於未接受抗組胺藥治療的患者。證據二是,利用腫瘤細胞和小鼠模型,游教授團隊進一步說明了這種效應背後的機制細節(如1)。 

左邊的圓形中顯示,不論是過敏或是癌細胞本身分泌出來的組織胺,都會作用在巨噬細胞的HRH1受體上,接著增加VISTA的表達,然後影響T細胞,最後造成無法殺死癌細胞(黑色Killing上面出現叉叉)。右邊的圓形裡面,給了一顆抗組織胺藥,阻斷HRH1後續表達VISTA的情況,因此,維持了T細胞的殺敵功能(紅色Killing)。 潘懷宗教授提供圖/左邊的圓形中顯示,不論是過敏或是癌細胞本身分泌出來的組織胺,都會作用在巨噬細胞的HRH1受體上,接著增加VISTA的表達,然後影響T細胞,最後造成無法殺死癌細胞(黑色Killing上面出現叉叉)。右邊的圓形裡面,給了一顆抗組織胺藥,阻斷HRH1後續表達VISTA的情況,因此,維持了T細胞的殺敵功能(紅色Killing)。 潘懷宗教授提供

這篇論文被媒體大篇幅報導後,記者隨即訪問兩位沒有參與這項研究的學者,南澳大利亞大學免疫學家圖梅斯教授(Damon Tumes)和美國維基尼亞聯邦大學的免疫學家馬丁教授(Becca Martin),他們都認為,如果抗組織胺藥真的能夠對接受免疫藥物治療的癌症患者有益的話,那真是非常令人興奮,因為這種干預措施可以和目前的免疫藥物療法互相結合,藉以改善患者的預後。同時,抗組胺藥除了是一種廉價藥物外,也已經存在很長時間,醫學界對此藥相當了解。 

作者游教授回憶當時的研究動機,主要是想通過研究與免疫檢查點抑製劑經常合併使用的40種常見藥物中(其中包括抗生素、阿司匹林和類固醇),是否有哪幾種藥物會影響癌症的療效,通過回顧性掃描許多前人的研究論文後,赫然發現,黑色素瘤和肺癌患者如果併服第一型抗組織胺受體的藥物後(如非索非那定Fexofenadine、氯雷他定Loratadine和西替利嗪Cetirizine),其存活率明顯變高。

接著,游教授和她的團隊深入探討組織胺及其受體在對癌症的免疫藥物反應中可能發揮的作用,他們發現如果患者血液中有較低濃度的組織胺時,則其對免疫藥物的反應率,比起高組織胺的病人,要高出三倍。

另外,如果患者的腫瘤位置環境中,存在數目較高的HRH1受體時,就會出現T細胞不去攻擊癌細胞的功能障礙現象,同時發現這些HRH1受體主要是位在腫瘤相關的巨噬細胞上。在小鼠的後續實驗中,更進一步發現,當組織胺與腫瘤相關巨噬細胞表面HRH1 受體結合後,就會增加VISTA(1)的表現,進而抑制T細胞的殺敵功能,導致腫瘤對免疫藥物療法產生抗性。

最後,游教授利用基因敲除或使用抗組織胺藥(非索非那定)阻斷巨噬細胞上的第一型組織胺受體後,就恢復了 T 細胞的殺腫瘤能力,進而抑制了小鼠的腫瘤生長。阿根廷天主教大學的生物醫學研究員麥迪那教授(Vanina Medina) 並未參與該研究,但稱讚此論文是複雜、詳細、詳盡和原創的研究。 

MD Anderson 癌症中心的研究團隊表示,這些新發現為抗組織胺藥與免疫藥物療法相結合的好處提供了「強有力的證據」,但後續仍然需要更多、更詳盡的臨床試驗來證明這一點,值得大家期待。 

註1:VISTA是V-domain Immunoglobulin suppressor of T cell activation的縮寫,近期才發現的一種新的免疫檢查點,它也被叫做PD-1H。VISTA存在大多數的免疫細胞上,包括CD4+和CD8+T細胞、NK細胞、巨噬細胞、樹突細胞和嗜中性顆粒球,但不包括B細胞,目前研究發現,高VISTA表達與癌症患者預後不良有關。 

參考文獻: 

Hongzhong Li et al., The allergy mediator histamine confers resistance to immunotherapy in cancer patients via activation of the macrophage histamine receptor H1, Cancer cells (2021)

(本文作者為陽明大學醫學院藥理學研究所兼任教授)

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