失智

阿茲海默症患者新希望?淺談維他命B3治療阿茲海默症可能性

阿茲海默症患者新希望?淺談維他命B3治療阿茲海默症可能性 阿茲海默症患者新希望?淺談維他命B3治療阿茲海默症可能性。僅為情境配圖,取自Shutterstock

根據國際失智症協會2019年的報告,全球大約有超過5千萬名失智者,預估到2050年將增加到1億5千2百萬人。在台灣,粗估65歲以上老人中,有失智症者為300,842人,佔7.64%,也就是說65歲以上的老人約每13人即有1位失智者,而80歲以上的老人則約每5人即有1位失智者。失智症中又以阿茲海默症為最主要的類型,2020年美國已有近 600 萬人患有阿茲海默病,而且這個數字將會持續增加。
因此,醫學界期望開發出阿茲海默症的治療藥物,也一直在如火如荼的進行中,開發方向大致可以區分為二,第1是找尋全新的藥物,第2是從現有的藥物中找尋(老藥新用)。截至目前為止,已有六個新藥獲得美國FDA的批准,詳見註1。

然而,由於上述六種藥物非但無法治癒阿茲海默症,甚至,連讓疾病的進展喊停都不能(只能減緩),因此,《華爾街日報》形容阿茲海默症是「美國最大未獲滿足的醫療需求」。於此同時,在老藥新用方面,似乎近期有了些進展,由於2022 年 4 月 11 日美國科學家雜誌,醫藥版記者曼賈雷斯先生(Alejandra Manjarrez)撰寫了一篇專文,報導了維他命B3(維生素B3,又稱菸鹼酸)在治療阿茲海默症上的可能性,因此筆者也特別為文和讀者新知分享。

流行病學研究發現,維他命B3的攝入量與總體認知能力下降風險降低間存在關聯性

首先,在過去的 20 年中,流行病學研究發現了維他命B3的攝入量與總體認知能力下降風險降低間存在著關聯性。例如在1993年至2002年間,美國疾病控制與預防中心的研究員莫里斯博士(M. Morris)針對芝加哥老年人所進行的一項研究顯示(神經學-神經外科學-精神醫學雜誌,2004 75(8)1093-1099),每人每日B3的攝入量與阿茲海默症的發展呈負相關,同時也與認知能力下降呈負相關。另外,印地安納大學卡和教授(Ka He)發表的一項研究也同樣發現(美國臨床營養學雜誌,2017 106(4)1032-1040),青年時期B3的膳食攝入量與日後更好的認知功能之間存在著正向關係。

生酮飲食是將碳水化合物的攝入量降到5%以下,結果身體為了維持運作能量,開始燃燒脂肪,於是血液中酮體(Ketone body)大幅增加,謂之生酮。僅為情境配圖,取自Shutterstock圖/生酮飲食是將碳水化合物的攝入量降到5%以下,結果身體為了維持運作能量,開始燃燒脂肪,於是血液中酮體(Ketone body)大幅增加,謂之生酮。僅為情境配圖,取自Shutterstock

生酮飲食為什麼會對阿茲海默症患者有所幫助?

當然,上述的證據仍嫌薄弱,但之所以會引起印第安納大學醫學院穆蒂尼奧博士後研究員(Miguel Moutinho)對此議題的注意,還包括了另外一個證據,那就是生酮飲食為什麼會對阿茲海默症的患者有所幫助呢?雖然在表面上,維他命B3和生酮飲食看似是兩個不同的東西,但實質上,會不會是同一件事情呢?

眾所皆知,生酮飲食是將碳水化合物的攝入量降到5%以下,結果身體為了維持運作能量,開始燃燒脂肪,於是血液中酮體(Ketone body)大幅增加,謂之生酮,而科學家已知酮體會和腦袋中的羥基羧酸受體2(hydroxy-carboxylic acid receptor 2,HCAR2)結合,產生對阿茲海默症患者的正面效果,而維他命B3恰恰也對這個受體具有高度的親和力,難到只是巧合而已嗎?

穆蒂尼奧博士根據這兩個證據,想要回答:補充維它命B3真的對阿茲海默症患者有用嗎?他們首先發現HCAR2受體的數目與腦中的微膠細胞2特別相關,例如當微膠細胞耗盡時,HCAR2的數目顯著下降,可是當微膠細胞足夠時,HCAR2的數目就會恢復。此外,澱粉樣蛋白斑塊附近的微膠細胞上面,其HCAR2受體數目也會增加。因此,穆蒂尼奧博士推斷,在大腦中,HCAR2受體主要分布在微膠細胞上面,同時,當腦袋有澱粉樣蛋白斑塊時(阿茲海默症患者),HCAR2受體就會反應性的往上增加。

僅為情境配圖,取自Shutterstock圖/僅為情境配圖,取自Shutterstock

微膠細胞和神經細胞共同居住在大腦內,但它們不是神經細胞,而是免疫細胞,它們會不斷監測周圍的環境,以便保護神經細胞免受傷害,合理猜測,微膠細胞對澱粉樣蛋白斑塊的適當吞噬作用(清除斑塊),可以保護神經細胞免於死亡。接著,穆蒂尼奧博士測試了:若每天服用 FDA 批准的維它命B3口服製劑(Niaspan)3,連續30天後,能否改變小鼠模型中阿茲海默症的進展。

結果發現,與沒有服用維它命B3的對照組小鼠相比,補充維它命B3的小鼠表現出記憶改善、減少斑塊形成和減少神經元損失等三大好處。另外,如果在缺乏HCAR2受體的小鼠中進行實驗,補充維它命B3就變得毫無效果。顯然,在患有阿茲海默症的小鼠腦中,如果微膠細胞功能正常,其上面的HCAR2受體數目就會增加,而補充進去的維它命B3必須和HCAR2受體結合後,才會促使微膠細胞去吞噬澱粉樣蛋白斑塊。

目前科學界對於阿茲海默症的可能致病假說有三

目前科學界對於阿茲海默症的可能致病假說有三:澱粉樣斑塊假說、tau蛋白假說和神經炎症假說。雖然維它命B3對清除澱粉樣蛋白斑塊有益,但科學家卻害怕在人類腦中,會惡化tau蛋白引起的神經死亡(另一個阿茲海默症的特徵)。雖然在小鼠實驗中,並沒有看到使用維他命B3後,會造成微膠細胞釋放出大量的發炎物質,進而惡化tau蛋白病理特徵。但仍必須在提出臨床試驗計畫之前,詳細了解補充B3對 tau 蛋白的影響情形,也就是考慮當大量B3進入腦中後,所可能產生的副作用。

加拿大阿爾伯塔省頂尖的公立研究型大學——卡爾加里大學(University of Calgary)神經免疫學家楊維教授(Wee Yong)就說道,科學家試圖找到去除澱粉樣蛋白斑塊的努力,已經奮戰很久了,至今仍然沒有太多的突破。而補充維他命B3對阿茲海默病的影響,最終仍需要在人類身上進行確認,而他認為臨床試驗的時機已經成熟。2020年,楊教授團隊也證明,補充B3,可以增強微膠細胞的吞噬活性,同時這種保護作用也是藉由 HCAR2 受體所介導的。楊教授目前正在進行一項針對膠質母細胞瘤患者的維他命B3治療臨床試驗。

印第安納大學醫學院傑出阿茲海默症研究教授蘭德雷斯(Gary Landreth)最近已經提出了臨床試驗計畫的申請,這項為期兩年的臨床試驗,旨在評估B3補充劑是否會改變阿茲海默症病人的澱粉樣蛋白斑塊,同時驗證如何讓B3有效進入大腦並達到有效劑量的水平。他特別提到,目前對B3治療的常見副作用,如皮膚潮紅,已經相當了解,實驗室成員對於此臨床試驗的即將進行,都感到非常興奮,讀者們也同時可以寄予厚望。

潘懷宗教授提供圖/潘懷宗教授提供

補充資料

註1:FDA先後核准的六個新藥分別是(1)靜脈注射的Aduhelm (aducanumab;阿杜卡瑪單抗)、(2)口服藥ARICEPT(愛憶欣)、(3)Exelon 穿皮貼劑(憶思能;也有口服錠)、(4)口服藥Namenda (美金剛)、(5)納姆札里克Namzaric(美金剛緩釋劑+愛憶欣)、(6)持續性藥效口服錠Reminyl(利憶靈)。未來,如無意外,尚有兩個單株抗體的新藥 Lecanemab與Donanemab即將申請上市,而這兩個藥和阿杜卡瑪單抗一樣都是針對輕症與初期患者,期望藉由清除腦部的澱粉樣蛋白斑塊,來減緩患者認知功能的退化。

註2:微膠細胞(Microglia Cell)又稱小膠質細胞,是腦和脊髓內神經膠質細胞的一種,約占腦細胞數量的10-15%。神經膠質細胞大致可分為寡突膠質細胞,星形膠質細胞,室管膜細胞和微膠細胞等四種。微膠細胞屬於巨噬細胞類群,是中樞神經系統中最主要的免疫屏障,它們能清除腦中的神經炎性斑、病原體以及損傷或死亡神經元的屍體,嚴密監控周圍的微小變化,能察覺出微小病變並及時做出反應,以防止微小病變成為重大疾病。

註3:NIASPAN(維生素B3緩釋劑)是一種處方藥,配合低膽固醇飲食和運動一起,有助於降低壞膽固醇(LDL),提高好膽固醇(HDL)和降低血液中的三酸甘油脂。有三種劑型:500毫克、750毫克和1000毫克。有胃潰瘍、肝臟或嚴重出血問題的人不應服用NIASPAN,在使用 NIASPAN治療之前和期間需要進行肝臟功能監測,如果出現無法解釋的肌肉疼痛、壓痛或虛弱等嚴重副作用,請迅速就醫。在老年患者和患有糖尿病、腎臟或甲狀腺問題的患者中,這些副作用的風險可能更高,如果您有痛風病史、大量飲酒,或者您患有糖尿病並且血糖升高,請告訴您的醫生。 NIAPAN 最常見的副作用是潮紅(皮膚發熱、發紅、瘙癢和/或刺痛)。

(本文作者為陽明大學醫學院藥理學研究所兼任教授)

加入健康遠見Line,對身體好!