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【專家觀點】

阿茲海默症新藥開發前仆後繼

作者 / 伊佳奇 發表日期 / 2018/3/10  瀏覽數 / loading

雖然今年2月傳出全球兩大藥廠宣告退出研發阿茲海默症(Alzheimer's disease)藥物,面對這項影響全世界超過4,800萬患者的疾病,還是有研究機構傳出喜訊。研究團隊在動物實驗中,漸進性地控制一種名為「BACE1」的酶(enzyme),能讓老鼠類澱粉蛋白斑塊(beta-amyloid plaques)完全消失,大幅減輕阿茲海默症的症狀,改善認知功能,似乎再次露出些微曙光。

去年9月Axovant藥廠、今年初美國輝瑞大藥廠(Pfizer)、默克藥廠(Merck)都分別停止針對阿茲海默症等腦神經退化性疾病藥物的研究,似乎對2013年,八大工業國集團(G8)在倫敦召開會議時,各國領袖提出希望能在2025年之前,能找出失智症的治療方法是重大打擊。

在今年2月,兩份著名的學術刊物報導研究機構在研究阿茲海默症藥物,於動物實驗中有突破性的發展,似乎又帶來一線希望。但這些實驗還在動物實驗過程,何時能進行人體實驗,每一期的人體實驗是否能順利推展,均是問號,科學的發展必須是前仆後繼,每一項研究無論是失敗或成功,總是帶來一些重要訊息。

先回顧2016 年,在經歷了數年的臨床試驗的努力後,禮來公司(Eli Lilly)其處於 III 期臨床試驗的阿茲海默症藥物 solanezumab 最終宣佈失敗。就是以β-類澱粉蛋白(β-amyloid)為靶向的失敗案例,這並不是第一例,當然也不是最後一例。

今年宣佈停止研究的兩大藥廠都是同一研究方向。包括一月的輝瑞大藥廠,二月的默克藥廠的BACE1抑制劑verubecestat,默克藥廠在I期臨床試驗中曾顯示出可治療阿茲海默症的潛力,是β類澱粉蛋白BACE1抑制劑,還曾受到全球的矚目。

類澱粉蛋白的異常積累是阿茲海默症的早期表現之一,最終會嚴重破壞神經突觸的功能。先前的研究發現,BACE1與澱粉蛋白的生成密切相關,但這種酶還參與很多生理過程,用藥物徹底去除它效果並不理想,會產生嚴重副作用。

阿茲海默症,這神經退行性疾病與在大腦中異常累積的兩種蛋白有關:Tau 蛋白和β-類澱粉蛋白。主流的推斷是:β-類澱粉蛋白最先累積,引發神經元突觸功能障礙、Tau 蛋白過度磷酸化和繼發炎性反應,導致神經元變性死亡,從而吞噬記憶、認知等功能。

還是來看最新的正面訊息,發表在新一期美國《實驗醫學期刊》(Journal of Experimental Medicine)的研究顯示,來自世界著名醫療機構克利夫蘭診所(Cleveland Clinic’s Lerner Research Institute)的科學家們近日在動物實驗中,漸進性地控制一種名為「BACE1」的酶,可抑制老鼠大腦中的一個基因,讓老鼠腦中的類澱粉蛋白斑塊完全消失,成功預防和逆轉老鼠的阿茲海默症。

他們對老鼠進行基因改造,使老鼠在成長過程中BACE1酶的水平不斷降低。這樣不至於影響老鼠的正常發育,同時也可以觀察BACE1酶在阿茲海默症病發過程中的作用。

克利夫蘭診所的研究人員是將BACE1基因敲除的老鼠和另一種通過基因改造可自動在腦中產生類澱粉蛋白斑塊的老鼠進行雜交。兩種老鼠的後代在生長到75天時,即使BACE1酶活性只有正常水平的一半,蛋白團塊仍在它們的腦中生成。

隨著老鼠不斷生長,BACE1酶活性不斷降低,同時蛋白塊也在縮小。約10個月後,老鼠的類澱粉蛋白斑塊完全消失,也未出現其他神經系統發育缺陷。此外,這種方法還逆轉了阿茲海默症的其他標誌,如小膠質細胞(microglial cells)異常活化等,並改善了患病老鼠記憶力等認知能力。

參與這項研究的克利夫蘭診所神經科學家晏日強(Riqiang Yan)表示,實驗數據為BACE1抑製劑的應用提供了堅實的基礎,如能在早期使用,有希望用於治療阿茲海默症。

研究人員也發現,抑制BACE1後,因阿茲海默症受損的神經突觸功能只有部分恢復。晏日強指出,未來的研究要設法儘可能降低治療帶來的突觸損傷,為患者帶來最大的利益。

接著,對於這項實驗結果,雖然很多專家表示樂觀。但是他們也同意,要把這項發現完全應用到人體還有很長的一段路要走。因為這僅是在動物實驗階段,過去所有大藥廠也都已完成動物實驗,紛紛在人體實驗中鍛羽而歸。

克利夫蘭診所的科學家們建議,如果通過抑制BACE1酶活性治療阿茲海默症,應該選擇在病發早期。否則,一旦大腦腦細胞的損傷過於嚴重,將無法通過這一過程進行修復。

這部分才是整個研究的重點,換言之,目前全世界醫療面對阿茲海默症已朝向早期篩檢、早期診斷、早期治療的方向,所有研究,無論是已宣佈失敗、或是仍在人體實驗努力中,都深刻理解:藥物對於已經沉積大量的類澱粉蛋白的阿茲海默症中度、甚至是重度的患者似乎是束手無策。如果仍在早期,無論是輕度認知障礙(MCI)或是輕度失智症患者幫助較大,其中一個原因是這疾病潛伏期很長,即使出現症狀時,可能疾病都已在體內潛伏20-30年。

•  參考資料:

1.  Researchers Halt The Development Of Alzheimer's Disease In Mice And Partially Reverse Its Effects

2.  Therapy successfully reverses Alzheimer's in mice, researchers report. What does that mean for humans?

(圖片來源:Pexels jarmoluk

(本文作者為元智大學老人福祉科技研究中心顧問、失智症整合照護專家)​​

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