醫療

肝硬化和肺纖維化有新藥?

【專家觀點】
肝硬化和肺纖維化有新藥? 僅為情境配圖。

肝臟是人體非常重要的器官,除了可以解決酒精、藥物、體內每日產生的廢物及不小心進入體內的環境毒物等之外,它也負責醣類、蛋白質、脂肪的新陳與代謝、膽汁(幫助脂肪的消化與吸收)的生成與膽紅素排泄以及多種凝血因子的製造,功能之多不勝枚舉,相當的舉足輕重。

台灣每年約有一萬人被診斷出罹患肝癌及7,700人因肝癌死亡,高居癌症發生率第三名及死亡率第二名,另外,慢性肝病及肝硬化死亡人數,光是去年(2018)就有4,500人,因此慢性肝病不容小覷。而肝發炎—肝硬化—肝癌三部曲,大家都耳熟能詳,肝臟不論基於任何原因,一旦硬化(liver cirrhosis),想要變回正常,醫界目前並無藥物。同樣的道理,如果肺部長期慢性發炎也會造成肺纖維化(lung fibrosis),除嚴重影響生活品質外,甚至可以致命,目前藥物也不甚令人滿意。英國每日郵報在2019年10月30日大篇幅報導了美國梅約醫學中心(Mayo Clinic;美國排名第一)的最新研究進展,此成果已發表在《科學轉譯醫學》(Science Translational Medicine)期刊上,舒普林教授(Daniel J. Tschumperlin)找到了有效阻止並逆轉肺纖維化及肝硬化的方法和藥物,帶給了目前無藥可用的人們無限之希望。

阻止纖維增生的關鍵蛋白質:YAP、TAZ

組織纖維化說得簡單一點就是纖維增生(fibrogenesis)與纖維分解(fibrolysis)失去平衡所導致的病理結果,而纖維增生已經知道和兩個重要蛋白質有關係,一個叫YAP (Yes-associated protein) ,另外一個叫TAZ (Transcriptional co-activator with PDZ-binding motif),只要降低這兩個蛋白質的訊號,就能阻止纖維增生並加速纖維分解進而清除疤痕組織(undo tissue scarring),挪出空間來生長正常細胞。但是,因為YAP和TAZ參與了太多身體內的重要工作(像是細胞間訊息的聯繫和維持每個細胞正常的大小等等),也同時和許多疾病有關(像癌症),因此不能針對YAP/TAZ做全面性的降低或封鎖,否則會對全身造成極大的傷害。

因此,梅約醫學中心舒普林教授針對肝臟和肺臟中形成瘢痕組織的細胞---纖維母細胞(fibroblast)作為研究標的。研究人員發現在肺和肝的纖維母細胞中,竟然有大量的多巴胺受體(dopamine receptor)存在,透過選擇性刺激多巴胺第一型受體(D1),可以降低肺與肝臟中的YAP和TAZ的生成,成功逆轉纖維母細胞的生長與瘢痕組織生成,達到阻止並逆轉纖維化的結果。

在體外對纖維母細胞的研究成功之後,梅約診所立即進行小鼠的活體實驗。在肺纖維化的實驗中,小鼠先進行鼻內注射(intratracheally)博來霉素(bleomycin),等到第10天,小鼠的肺臟已經纖維化後,開始治療,每天給予鼻內注射藥物二氫己定(dihydrexidine, 5 mg/kg)共14天,然後將小鼠犧牲,拿出肺臟組織進行病理切片分析,和沒有用藥治療的小鼠肺臟相比,用藥組的肺臟幾乎完全逆轉肺纖維化(原文:nearly complete reversal of established lung fibrosis)。在肝硬化方面,先將小鼠的膽管綁起來(bile duct ligation)造成所謂的膽固醇肝纖維化(cholestatic liver fibrosis),從第7天開始腹腔注射二氫己定(5 mg/kg),同樣給14天。在第21天將小鼠犧牲,拿出肝臟做病理切片,可以看出藥物顯著改善肝纖維化(原文:improved histological fibrosis)。

在美國,每年約有10萬人罹患肺纖維化,且每年以30,000至40,000個案快速增加中。另外,每400名美國人中就有1人患有肝硬化,在西方國家,多以酒精性肝炎造成肝硬化為主,而我國則是以病毒性肝炎導致的肝硬化居多。

肝纖維化的治療,首先必須先去除致病原因,例如酒精性肝病最有效的治療是及早戒酒,藥物性肝炎要立即停用損傷肝臟的藥物或毒物。自體免疫性肝炎則必須調整免疫系統,病毒性肝炎(B肝、C肝)是使用抗病毒藥物。

臨床在評估肝纖維化的程度,是依據「肝纖維化指數」(Fibrosis 4 Score,簡稱FIB-4)而定:F0-正常;F1-輕度肝纖維化,觸感光滑;F2-中度肝纖維化,顏色較黯淡、觸感略硬;F3-重度肝纖維化,顏色轉黑,觸感堅硬;F4-肝硬化初期,又稱為「柴肝」,因為肝臟像木柴般硬梆梆。

菜瓜布肺:咳、喘、累超過8週以上

在肺部方面,正常肺部應該像氣球一樣柔軟有彈性,但是特發性肺纖維化 (idiopathic pulmonary fibrosis)俗稱「菜瓜布肺」,是一種原因不明的慢性漸進性嚴重肺部纖維化疾病,由於患者的肺部癒合作用不受控制,使得原本柔軟的肺泡壁纖維化,影響氣體交換功能,導致呼吸困難,若病情持續惡化,會讓呼吸衰竭而死;菜瓜布肺在台灣,確診後平均存活期不到一年。

菜瓜布肺症狀的特色是咳、喘、累超過8週以上,根據台灣胸腔暨重症加護醫學會推估,全台每10萬人中,約有6.4人罹患「特發性肺纖維化」,目前約有1,400名菜瓜布肺病患,科學家於過往研究中,已找出數個造成菜瓜布肺的潛在危險因子,吸菸、胃食道逆流、病毒感染乃至空氣污染、遺傳等都是可能的危險因子。

這次梅約醫學中心舒普林教授找到了逆傳肺部及肝臟纖維化的方法和新藥,確實是一項醫學界的突破,雖然目前僅僅做到動物實驗而已,但科學家認為利用這樣的方法,轉化為治療人類的藥物相當可行,下一步是期望將二氫己定這類型的選擇性第一型多巴胺受體致效劑,進行化學結構改變,讓它不要通過腦血障蔽進入大腦,這樣可以更加大幅度提高安全性,同時,也會設計出器官選擇性藥物,讓它對其他周邊的器官影響降低,相信不久的將來,新藥拭目可期。

(本文作者為陽明大學醫學院藥理學研究所教授)