抗老

打入長壽基因返老還童,合法臨床試驗

【專家觀點】
打入長壽基因返老還童,合法臨床試驗 僅為情境配圖;圖/Shutterstock Gorodenkoff。

你想要返老還童嗎?2019年12月10日美國利貝拉(Libella)基因治療公司再次對外公告,公開招募5位45歲以上的臨床志願者進行全世界第一次的返老還童基因治療試驗,特別的是,試驗者非但不是免費,還必須支付100萬美元的鉅額費用,一般來說,臨床試驗都是免費的,同時還會奉送一些營養品和醫療照護以資酬謝(法律規定不能給金錢,車馬費除外)。然而這項臨床試驗不僅需要收費,而且非常昂貴,非普通人可以負擔,在支付費用、簽署知情同意書、由授權的醫院評估為合格且健康的個人後,就可以接受利貝拉公司提供的這項基因治療服務,粗估可以至少年輕20歲。

此基因長壽試驗為期一年(預計2021年1月份完成),除獲得了哥倫比亞政府醫療單位批准外,也獲得倫理委員會的批准,並且已經被收錄在美國臨床試驗數據庫,計劃第一目標是評估基因長壽治療對人體的安全性和耐受性,第二目標是評估高活性端粒酶基因在人體內的表現,試驗者體內端粒酶酵素的活性以及端粒長度在基因治療前後的改變情形。靜脈注射一次基因治療後,分別在第一週、第一個月、第三個月、第六個月、第九個月、以及第一年底,分別抽血測試這些基因活性指標加以分析。

整個基因長壽試驗的理論基礎是利用病毒能夠鑽進人類細胞核染色體裡面的特性,讓千挑萬選到的特定病毒,叫做腺相關病毒(adeno-associated virus,AAV)夾帶一個高活性的端粒酶基因(active telomerase;hTERT),崁進試驗者體細胞的染色體裡面,接著基因在體細胞內表現後,就可以在細胞內製造出高活性的端粒酶,端粒酶活性變大後,就可以加長受試者體細胞內的端粒(Telomere)長度,達到返老還童的目的。讀者一定會問,端粒是什麼呢?端粒是存在於細胞染色體最末端的一小段DNA,如同鞋帶最末端的塑膠圓套,它可以保護鞋帶不會鬆開壞損,而端粒的長度就是可以保護細胞的DNA不會損壞的塑膠圓套。當細胞每分裂一次,端粒就會縮短一點,一旦端粒長度變得太短,細胞就會進入衰老狀態而且壞死。因此,端粒的長度又被稱作細胞的「生命時鐘」。此次長壽試驗就是藉由基因治療來加長試驗者的端粒長度,促使細胞變得跟年輕時候一樣,等於是返老還童年輕20歲,也等於就是延長壽命20年。

瑪利.亞布拉斯克博士任職於西班牙國立癌症中心,全球研究端粒的權威,她說端粒長度意味著良好健康狀態,端粒已經變短或端粒縮短速度加快之人,其心血管疾病死亡率比正常人高三倍。超過100歲的人瑞擁有較長的端粒長度者,其認知功能較佳,較少發生年齡相關的疾病。體內端粒酶活性高時就可以加長端粒的長度,端粒酶在早期嬰胎兒時活性最高,但在大多數成人細胞中卻是活性缺缺,正是因為端粒酶活性不足,所以就會造成端粒長度一直變短,因此人類才會逐漸老化,逐漸疾病增加,最後走向死亡。

2019年10月亞布拉斯克博士在自然通訊《Nature Communications》期刊發表了一篇震撼性的論文,長壽基因治療在小鼠中實現了,她創造了擁有超長端粒的小鼠,牠們的壽命比正常小鼠平均延長了13%。而且這些小鼠患癌症更少、壽命更長、體型更苗條,對胰島素和葡萄糖的耐受性更強,細胞功能也更好。動物既然成功,那麼人類呢?利貝拉公司總裁Jeff Mathis說:「在美國進行臨床試驗往往需要十年時間,花費高達數十億美元。既然透過延長端粒來逆轉衰老,已經被證明行之有效,而且技術上也已經準備就緒。因此,選在哥倫比亞就能以更快速、更低的成本來完成這項劃時代的臨床試驗。」

任何基因治療能夠成功的首要條件,就是選擇一個好的病毒當載體,如果不幸選錯了,不僅是失敗而已,更可以造成試驗者的致命副作用(1999年在賓州大學執行基因治療時的18歲少年去世就是一個慘痛教訓),此次選擇了腺病毒的相關病毒(不是腺病毒喔!),就是因為它是一個單鏈DNA缺陷型病毒。由於是缺陷型病毒,因此不能獨立造反作亂,只有在輔助病毒(如腺病毒、單純皰疹病毒、痘苗病毒)同時存在時,才能導致人類生病,因此腺相關病毒只是非致病性病毒,以潛伏感染為主,相對安全。另外,它也可以崁入身體內的多種細胞(神經細胞、肝臟細胞、肌肉細胞等等),只有被嵌進去的細胞才會變年輕,因此能崁進去的細胞種類愈多,身體就會愈全面化的年輕。此外,這個病毒也不會造成強烈的人體免疫反應,同時擁有在人體內表達外源基因時間長等等的優點。目前被科學界視為最佳基因治療的載體病毒,已經有200項的臨床試驗使用它,FDA也已經批准了兩項腺相關病毒的基因療法,分別用於治療遺傳性視網膜失養症和遺傳性肌肉萎縮症。

遺傳性視網膜失養症(hereditary retinal dystrophies, HRDs)是可能導致失明的眼科疾病,成因是遺傳到了缺陷基因,導致視網膜色素上皮細胞層或感光細胞出現異常,進而影響到我們的視力。遺傳性視網膜失養症中,最常見的是視網膜色素變性(Retinitis Pigmentosa),大多數為雙眼發病,病情會持續進展。常見症狀包含夜盲、視覺障礙、對物體明暗對比或顏色分辨能力下降、視野狹窄(甚至造成管狀視野)。

2013年10月,克利斯群.瓜爾蒂諾(Christian Guardino)是一位高三學生,因為他患有視網膜色素變性(他的RPE65基因異常,使得感光細胞沒有RPE65蛋白質,無法正常工作而死亡),視力大幅度衰退,甚至可能失明,由於他參加了Spark Therapeutics公司所開發出來基因療法(Luxturna)的臨床試驗,這項治療就是選用了腺相關病毒當作載體,其視力不但停止惡化而且改善,2017年7月,他參加了美國NBC電視台的「美國達人秀」說出自己的治療歷程與心聲,感動了全美國人。基因治療後,雖然瓜爾蒂諾受損視力無法全部恢復,但他現在可以在黃昏出門,這是他以前無法做到的(因為夜盲),而且他第一次看到夜空中的星星是如此美麗,他的母親貝絲說:「他可以讀懂我的面部表情的細微變化,知道我是否快樂。」FDA諮詢委員會在2017年10月一致通過批准這項基因療法。該療法已經在2018年第一季在許多醫療院所執行。

朵拉(Tora)未滿六個月大,外表看起來像常人一樣的小女孩,活潑可愛,2019年2月,醫生告訴了朵拉父母一個驚天噩耗,朵拉患了最嚴重的第一型「脊髓性肌肉萎縮症」(Spinal Muscular Atrophy; SMA)。由於肌肉萎縮,朵拉已經失去了對雙腿的控制。很快,她的手臂,她的脖子也會變得無力。通常等不到慶祝她的2歲生日,朵拉就會無法呼吸而死亡。

脊髓性肌肉萎縮症:一種位於第五號體染色體隱性遺傳疾病,是因為沒有表達運動神經元生存蛋白質的SMN1基因缺陷所導致的。由於沒有正常的SMN1基因,就無法製造出運動神經元生存蛋白質,而如果沒有生存蛋白質,脊髓內的運動神經元就會迅速死亡,而肌肉由於沒有了運動神經的控制,當然跟著失去了功能,最終導致癱瘓或死亡。

2019年5月,美國FDA批准諾華(Novartis)公司旗下AveXis公司開發的基因療法(Zolgensma)上市,同意用於治療2歲以下的脊髓性肌肉萎縮症患者。Zolgensma是一次靜脈注射的基因療法,基因輸入後,小朋友體內就可以持續製造出運動神經元生存蛋白質,因此運動神經元得以存活。這項治療也是選用了腺相關病毒當作載體,雖然出現些微肝臟的損傷,並不礙事(95%的患者不會因為體內的抗體水平而無法接受這項治療),在臨床試驗中,接受Zolgensma治療的所有15名患者,100%都活過了20個月(基本在6個月內發病,兩年內死亡,因此在發現疾病後,應該是活不過18個月),且不需要使用呼吸器!實現了100%治癒的神話!上市後迄今為止,已經有超過150名患者接受了Zolgensma的治療,效果令人滿意。

傳統觀點上認為,衰老是一個自然的過程,生老病死,就是每個人都擺脫不了的宿命。逆轉生命時鐘,返老還童,只是一個可望而不可及的夢想。然而今天在基因治療的時代,這種觀點已經發生了徹底的改變,科學家開始認為,衰老應該被看作是一種「疾病」,而逆轉人類衰老,也不再只是夢想,可是接下來的,將是倫理上的大問題,以目前治療費用這麼貴的情況下,是不是只有富人才能長生不老,窮人就必須忍受病死,另外,如果先生偷偷去做,那麼將會造成嚴重的家庭問題,當然,如果人類壽命可以一直延長下去,一直返老還童,那還需要養兒育女嗎?就只要把養兒育女的錢省下來,打上一針?立即變成和子輩一樣的年輕,這些倫理上的問題將會比科學技術更值得大家深入探討,潘老師責無旁貸地必須將它報導出來。

(本文作者為陽明大學醫學院藥理學研究所教授)