疾病

環境的魔咒與恩賜—表觀遺傳學的曙光

【專家觀點】
環境的魔咒與恩賜—表觀遺傳學的曙光

人的生活離不開環境,人的健康狀態需要有益健康的水、空氣與食物,以及有益健康的人文環境。這是一種常識性的了解。近代分子遺傳學提供我們了解環境影響健康狀況的生物學機轉,也提供未來調整不健康生活狀況的可能鑰匙。

環境影響人體健康狀況,除了直接對當事者的影響,甚至可能是代代相傳下去的。例如1950年代廣泛使用殺蟲劑DDT與1970年代戴奧辛(Dioxin)中毒事件,其受害者的祖父母輩之後代有明顯增加不孕症、肥胖症與糖尿病、高血壓的代謝症候群。經由研究發現其作用的生物學基礎,就稱為表觀遺傳學(又名表徵遺傳學,Epigenetic),它的作用不是透過傳統細胞核遺傳物質去氧核醣核酸(DNA)的基因作用,而是經由一種稱為表觀突變(Epimutations)的作用(註一)

表觀突變出現在細胞核內染色體上的組織蛋白,或在基因前置的CG島上或者呈現在細胞核內不具密碼(Coding)作用的核醣核酸(RNA)。這些表觀突變是因環境作用而產生,與傳統的基因突變引起的功能變化無關,但它會造成因環境變化而基因功能表現的變化。

表觀突變最常見的例子是在染色體組織蛋白(放置DNA的架子)上的表現標記(Marker)分子,這些標記分子包括甲基群(Methyl group)或乙醯基群(Acetyl group)。在環境作用下,甲基群會增多或乙醯基群會增多,若甲基群增多,會使細胞染色體的染色質絲(Chromatin)緊緊的縮住,因此基因的DNA被緊緊捆住,而失去其功能。相反地,在另外的環境下,乙醯基群會大增,而使染色體的染色質絲舒張,使基因的DNA大大開展,使基因功能充分表現。這是最前淺顯的環境影響基因功能的表觀遺傳學的生物學機轉。

這種組織蛋白的表觀突變機轉,施克林卡等人(Siklenka et al.)在小鼠之研究(註二、註三),發現這種表觀突變是會代代相傳的。看來把環境作用轉化為代代相傳是不可否認的生物學事實,而日常生活中,如何選擇環境、調整環境,以利健全的生命是不可忽視的事實了!

在行為的神經科學與表觀遺傳學研究也發現,成癮、憂鬱與母親養育行為具有表觀遺傳學的生物學作用。涅斯特勒(Nestler)實驗室(註四)的小鼠研究,發現成癮物質,如古柯鹼,會造成腦內酬賞(愉快促發)部位數以百計的基因群有興奮作用。長期使用古柯鹼後,會使該群數以百計的基因群長期的敏感化。

研究發現,在酬賞部位腦區的乙醯基增加,使這些基因功能表現大大增進。進一步研究發現,「寫入」與「去除」表現遺傳標記分子(甲基或乙醯基)的蛋白質會有明顯變化,使乙醯基增加,甲基減少,達到增強基因表現的作用,這種作用是長期的生物學現象,可以解釋成癮的人會長期渴求藥物,使酬賞的腦部位促發愉快的細胞群能興奮。

有動物的憂鬱模式研究(註五),利用慢性化的社會性挫折引發小鼠之憂鬱狀態,其腦內之酬賞部位腦細胞有一群為數上千的神經細胞,有表觀遺傳標記分子之變化,亦即其甲基群明顯增加,而減低整組基因群的功能表現。以治療憂鬱症的抗鬱劑(imipramine)治療一個月,可以轉變這種表觀遺傳的標記分子,使恢復常態。這也可以說明,抗鬱劑治療憂鬱之效果為何需要兩、三個星期(甚至是三、四個星期)才會有效的理由了。

在憂鬱症死亡的病人,其死後腦部酬賞部位的解剖研究也發現其表觀遺傳標記甲基群有增加的現象。小鼠的社會性挫折模式的憂鬱研究,發現約有1/3的小鼠只會產生憂鬱現象,亦即他們具有良好的耐受或復原力(resilience)。

研究發現這些具壓力耐受力或復原力的小鼠,它們腦內酬賞部位沒有發現憂鬱小鼠那種表觀遺傳標記甲基群的變化,反而有另外一組基因群產生另一種表觀遺傳標記的變化。亦即耐受慢性壓力不致於發生憂鬱症的保護作用,是來自另一組基因群的表觀遺傳標記變化,這對未來開發全新型態藥物以增強壓力耐受度、增強憂鬱的預防是可行的方向。

密耶聶(Meaney)研究團隊(參考註六)研究小鼠對孩子熱心的照顧者,會使孩子長大後,較不容易緊張,耐壓力較佳,被刺激後壓力賀爾蒙分泌較低。這些長大的母小鼠,對其小孩之照顧也比對照組要熱心。這種母親影響小孩,使當母親的子代也表現其母親行為的代代相傳現象,也是基於腦內酬賞系統表觀遺傳標記分子的作用。

曼耶儀(Mansuy)研究團隊(參考註七),發現出生早期的兩星期與母親分離的小鼠長大後耐壓力不佳,易於產生憂鬱性的行為表現,且這種現象傳到第三代以後的小鼠。研究發現在生殖細胞與腦內,在特定的幾個基因,其表觀遺傳的標記分子的甲基群變化程度,與其耐壓不足的敏感性具明顯相關性。或許早期拉馬克學說,說明環境因素會造成代代遺傳的特徵值得當代生物學研究進一步的驗證呢!

總之,面對變化不斷的環境,不論是環境污染、食安添加物的問題,或人文環境生活習慣社會變遷的生活壓力……等等,均可能造成個體一生不可磨滅的表觀遺傳標記分子之變化,造成特定基因DNA功能之異常變化(雖沒有改變DNA結構),對身體、精神、行為、健康或許會有種種新疾病或困擾型態發生。這些疾病或困擾有某種程度的可能性是會代代相傳的,值得當代社會關注。又,表觀遺傳生物學之發展也有可能導引全新的治療方法或治療藥物,例如,發現如何增強耐壓力、增強韌性的藥物,而不只是治療疾病的藥物。

註一:Skinner, M. K. (2014). A new kind of inheritance. Scientific American, 311(2), 44.

註二:Siklenka, K., Erkek, S., Godmann, M., Lambrot, R., McGraw, S., Lafleur, C., et al. (2015). Disruption of histone methylation in developing sperm impairs offspring health transgenerationally. Science, 350(6261), aab2006.

註三:McCarrey, J. R. (2015). The epigenome—a family affair. Science, 350(6261), 634-635.

註四:Nestler, E. J. (2011). Hidden switches in the mind. Scientific American, 305(6), 76-83.

註五:Tsankova, N., Renthal, W., Kumar, A., & Nestler, E. J. (2007). Epigenetic regulation in psychiatric disorders. Nature Reviews Neuroscience, 8(5), 355-367.

註六:Meaney, M. J. (2010). Epigenetics and the biological definition of gene× environment interactions. Child development, 81(1), 41-79.

註七:Franklin, T. B., Russig, H., Weiss, I. C., Gräff, J., Linder, N., Michalon, A., ... & Mansuy, I. M. (2010). Epigenetic transmission of the impact of early stress across generations. Biological psychiatry, 68(5), 408-415.

(作者為財團法人精神健康基金會董事長、國立台灣大學醫學院名譽教授)