大腦

全球里程碑!第一個可延緩退化的阿茲海默症藥物終於被批准

【專家觀點】
全球里程碑!第一個可延緩退化的阿茲海默症藥物終於被批准 全球里程碑!第一個可延緩退化的阿茲海默症藥物終於被美國FDA批准。僅為情境配圖,取自shutterstock

儘管專家對百健(Biogen)藥物的臨床實驗有著不同意見,在全球關注百健藥品Aduhelm,是否成為第一個可解決阿茲海默症(Alzheimer’s Disease)潛在病因的治療方法,美國食品藥物管理局 (FDA)終於在美國時間(6月7日)核准Aduhelm上市銷售。

這是17年來第一款得到FDA批准的阿茲海默症新藥,可清除阿茲海默症早期患者腦部沉澱物β-類澱粉蛋白(amyloid beta),以避免其繼續破壞患者的認知功能,包括記憶喪失和照顧自我的能力,相對於現有的治療方法,該藥物具有顯著的治療優勢。

阿茲海默症是常見的認知症類型,患者認知功能逐漸受損過程中,會失去記憶,隨著病情惡化也可能無法自理生活。根據美國阿茲海默症協會(American Alzheimer's Association, AAA)預估,目前美國有超過600萬人深受阿茲海默症之苦。

β-類澱粉蛋白斑塊是在阿茲海默症患者大腦中的一種生物標誌。多年來,β-類澱粉蛋白理論一直是阿茲海默症研究的重要假說,但基於該假說的藥物研究出現過一長串失敗的案例。

Aduhelm的臨床試驗首次顯示出能夠減少這些斑塊。這將有望減少阿茲海默症這種破壞性的認知功能的臨床衰退。

過去一直沒有藥物能夠減緩或逆轉阿茲海默症患者認知功能下降的症狀,美國生技製藥公司百健旗下新藥Aduhelm,歷經多年的臨床研究努力,到了第三期臨床實驗,卻在2019年初宣布退出申請,引起患者及家屬等團體失望後,同年10月又宣布重新進行第三期臨床實驗研究,並在去年正式向FDA提出申請,但在去(2020)年十一月FDA專家小組評審該藥,最終稱這款藥物沒有足夠證據證明其有效。

在去年十一月專家諮詢委員會議前,外界都認為這款新藥獲批准發售的機會極高,為患者帶來希望,因為FDA官員曾給予Aduhelm正面評價,在會議前兩天公佈的一份長達343頁的報告顯示,FDA審評人員認為百健所提交的Aduhelm治療阿茲海默症的研發資料足以證明其安全有效,傾向於批准該藥物上市。

FDA認為,Aduhelm經實驗顯示「極具說服力」的證據證明新藥有效,可以減少患者腦內積聚的有害蛋白質形成神經斑(plaques)纖維結(tangles),而這些纖維結會導致周邊的腦細胞死亡。

然而,在專家諮詢委員會議中,最令與會專家不解的是,為什麼該藥兩項相同的大型研究,產生了相反的結果,藥廠卻無法給出令人滿意的解釋。專家諮詢委員會的11位外部專家狠狠潑了一盆冷水,表現出截然相反的態度,提出了近乎嚴厲的質疑。

在進行了討論和評議之後,11位外部專家就FDA提出的4個問題進行了最終投票。

問題一 

不考慮ENGAGE試驗(301),單獨評估EMERGE試驗(302)是否提供了有力證據,支援Aduhelm治療阿茲海默症的有效性?

支持:1   反對:8   不確定:2

問題二

RIME試驗(103)是否提供有力證據支援Aduhelm治療阿茲海默症的有效性?

支持:0   反對:7   不確定:4

問題三 

從病理生理學角度,上市申請人是否提供有力證據支援Aduhelm治療阿茲海默症的藥效學作用?

支持:5   反對:0    不確定:6

問題四

綜合EMERGE(302)、ENGAGE(301)和PRIME(103)三個試驗的結果,將EMERGE(302)臨床試驗作為Aduhelm用於治療阿茲海默症的主要有效性證據是否合理?

支持:0    反對:10   不確定:1

尤其是在最後一個決定性的問題上,幾乎全票反對所提交的有效性證據,可謂是最為慘烈的負面意見。

約翰霍普金斯大學公共衛生學院,流行病學和醫學教授亞歷山大(Caleb Alexander)接受媒體訪問表示,如果這是一種明顯有效的產品,做了兩次完全相同的試驗,兩次都應該是正面的結果。

最後專家會議以8比1的票數、兩票未決定,做成結論說,Aduhelm的一項臨床實驗數據雖獲正面成果,但不足以顯示該藥物能發揮作用。他們也以10票、1票未決定,判定該研究不能被視為療法有效的主要證據,因與另一項試驗的結果有所衝突。

專家小組成員之一、華盛頓大學醫學院博士珀爾馬特(Joel Perlmutter)表示,治療阿茲海默症是一個巨大、迫切卻未能得到滿足的需求,但是如果專家會議批准了一些數據不充分的藥物,可能會延誤良好而有效的治療。他在投票中,也投了否決票。

但當時,美國阿茲海默症患者、家屬及民間團體等發出不同於專家的聲音,有患者表示,如果在等待另一輪研究,可能就沒機會受益,他的家庭已經與該疾病抗戰三代了,對他們來說,等待不是好事,讓他們變得焦躁不安、迷失自我,不能再等了。

他們強調:他們現在願意冒這個險。

班納阿茲海默症研究所(Banner Alzheimer’s Institute)主任塔利奧特(Pierre Tariot)則表示,針對該藥矛盾的結果,應該要做些什麼來釐清,同時可以有條件的開放這種藥物。例如,可以讓阿茲海默症的專家醫生開立處方和管理,嚴格控制接受此種藥物的患者,並進行廣泛的監測和數據蒐集,既可以幫助患者,也可以繼續增加對藥物的了解。

這樣的觀點得到多數阿茲海默症患者和家屬的認同,他們都傾向批准該藥物。畢竟過去長達20年,完全沒有藥物能治療阿茲海默的症狀和潛在病因。美國阿茲海默症協會指出,這種病的負擔不只由患者承擔,照護病人的家屬、醫護人員,都一起受苦。因此任何能幫助患者獨立生活的藥物,都是極大的幫助。即時的幫助是病人需要的,哪怕藥物可能不如專家想像中的「有效」。

原本FDA預計今(2021)年3月會決定是否批准藥物發售,但在今年1月,關心阿茲海默症藥物研發的美國阿茲海默症協會由CEO Harry Johns發出一封信函,說明1月29日上午,百健宣佈,FDA已將Aduhelm的審查期延長三個月,至2021年6月7日。FDA要求提供補充數據和分析,以審查阿茲海默症的潛在治療方法。要求增加數據和分析被認為是FDA申請的主要修正,從而延長了審查時間。

從6月7日FDA批准Aduhelm上市的新聞稿中可看出,似乎承受著來自許多方向的壓力,FDA是如此說明,儘管Aduhelm的數據對其臨床益處比較複雜,但FDA已經確定,有確鑿證據表明,Aduhelm可減少了大腦中的β-類澱粉蛋白質斑塊,而且這些斑塊的減少相當有可能預測對患者的重要益處。

同時,FDA也下了但書,FDA表示,百健必須繼續進行批准後的臨床試驗,以驗證該藥物的臨床益處。 如果這種藥物不能按預期工作,FDA可以採取措施將其取消這款藥物的銷售資格。

這種藥物需要每月進行靜脈注射,而且非常昂貴,每年大約要花費5萬美元。一些專家表示,對醫生來說,適當地開處方並監督其使用是一項挑戰,而批准此類藥物將降低患者參與其他可能最終效果更好的阿茲海默症藥物研究的可能性。

藥品審評應當是無效推論,申請人必須提交足夠資料證明有效性不是隨機事件,才符合科學精神。

但藥物評估需重視安全性和有效性,而不是把市場需求作為決策的一部分。

阿茲海默症的治療是一個巨大、緊迫的市場,因為有太多未得到滿足的需求。

圖為百健(Biogen)藥品Aduhelm。本文作者提供圖/圖為百健(Biogen)藥品Aduhelm。本文作者提供

在百健的官網上,對Aduhelm進行了這樣的介紹:

Aduhelm是一種用於治療阿茲海默症的研究性人類單克隆抗體。根據來自因阿茲海默症所致的輕度認知損害患者的臨床資料,Aduhelm有可能影響疾病潛在的病理生理學,減緩認知及功能衰退,並有助於提高患者的日常生活能力,包括管理個人財務,做家務,如清潔,購物和洗衣,以及獨立外出旅行。

FDA批准Aduhelm上市,除了影響全球數千萬阿茲海默症患者及家屬,其實對股市影響非同小可,傑富瑞(Jefferies)分析師Michael Yee日前在報告中表示,若是得到FDA批准,Biogen的股價可能飆漲70%。

百健股票占iShares那斯達克生技指數ETF的權重達3.6%,百健此役成功將能提振該檔ETF,並協助生技產業走出近期的低潮。

不過對百健而言,這場持續幾年的戰役並不會在6月7日終止。即便FDA放行,美國的保險公司也可能不會給付這項藥物,藥物使用的安全性及成效,將都成為後續所關注的焦點。

Aduhelm(aducanumab)研發之路關鍵里程碑

2007年之前:瑞士蘇黎世大學(University of Zurich)研發aducanumab,並剝離成立Neurimmune公司。

2007年11月:Neurimmune將aducanumab全球權益轉讓給美國百健(Biogen)。

2009年10月:百健與美國FDA就研發aducanumab開始進行正式交流。

2011年4月:百健向美國FDA提交臨床試驗申請。

2011年6月:到2013年8月百健開展第一個1期臨床試驗。

2012年10月:到2014年1月百健開展第二個1期臨床試驗(簡稱PRIME,代號103)。

2014年12月:百健宣佈將基於PRIME試驗(代號103)直接開展3期臨床試驗。

2015年9月:百健先後啟動兩個3期臨床試驗(簡稱ENGAGE,代號301;簡稱EMERGE,代號302),設計方案相同。

2017年10月:百健與日本衛材(Eisai)宣佈在全球範圍內共同開發aducanumab。

2019年3月:百健宣佈停止兩個3期臨床試驗,原因是基於試驗中期資料分析推論藥物可能無效。

2019年10月:百健宣佈EMERGE試驗(代號302)高劑量(10mg/kg)aducanumab達到主要終點和次要終點,並準備上市申請。

2019年12月:百健公佈aducanumab的兩個3期臨床試驗的完整資料。

2020年8月:百健宣佈aducanumab的上市申請獲得美國FDA受理,審批日期定於2021年3月7日。

2020年11月:

美國FDA召開專門會議,邀請專家和公眾代表針對aducanumab進行討論和投票。結果,公眾代表中13人發言贊成批准,2 人反對,1 人沒有表明立場。

而11位專家在一項決定性問題上,除一票認為不確定以外,其餘10位專家都認為現有證據無法證明 aducanumab 有效。這形成了公眾和專家意見完全相左的局面。

但是無論是公眾還是專家都只有發表意見的權利,並沒有最終決定權。美國FDA不必遵循委員會的意見,可以獨立決定批准與否。

2021年2月:美國FDA宣佈將審批日期延長3個月至6月7日。

2021年6月7日:Aduhelm(aducanumab)獲得美國FDA的批准。

參考資料

Alzheimer's Association Welcomes FDA Approval of Aducanumab
Alzheimer's Association  June 7, 2021

In controversial decision, FDA approves first new Alzheimer's disease drug in nearly 20 years
CNN By Jacqueline Howard, Updated 1544 GMT (2344 HKT) June 7, 2021

U.S. FDA approves Biogen Alzheimer's drug
Reuters Deena Beasley June 7, 2021 11:22 PM CST

(本文作者為認知症整合照護專家,長照、認知症政策研究者)

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