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阿茲海默症新藥面臨許多挑戰!專家帶您看懂癥結點

阿茲海默症新藥面臨許多挑戰!專家帶您看懂癥結點 阿茲海默症新藥阿杜荷姆(Aduhelm)面臨許多挑戰!專家帶您看懂癥結點。僅為情境配圖,取自shutterstock

從2003年至今,美國未見到聯邦食品和藥物管理局(FDA)通過任何一款可治療或延緩退化阿茲海默症的新藥,未料,6月這一個月,FDA一口氣批准三款,但都以特殊方式通過,對阿茲海默症患者是喜還是憂?一切尚未定論,比較頭痛的人還是長久以來,在美國推動阿茲海默症的倡議者-美國阿茲海默症協會(Alzheimer’s Association, AA)。

同時面對批准後引發社會許多爭議的FDA,也在7月8日宣布,縮小百健治療阿茲海默症藥物阿杜荷姆(Aduhelm)適用對象的範圍,從未哪種健康情況或特徵的人不得使用,到建議只有那些有輕度記憶力或思維問題的人才能接受該藥物,以平息外界的質疑。

為何要先討論美國最大的阿茲海默症民間組織?

此次FDA通過百健和衛采合作研發的治療阿茲海默症藥物阿杜荷姆(Aduhelm),這款被視為最具爭議及昂貴的藥(the controversial and expensive drug),該組織是最大的推動者,也因如此,所產生的後遺症:適用對象、藥效、安全、價格等爭議,阿茲海默症協會責無旁貸需要去面對,尤其該組織是要面對支持他的全美超過620萬的阿茲海默症患者及家庭。

阿茲海默症協會於1980年4月10日成立,由杰羅姆·H·史東(Jerome H. Stone)於伊利諾州芝加哥市,在幾個家庭成員的幫助下成立,此一民間組織專注於阿茲海默症的照護、倡議、研究及遊說等活動,是美國在阿茲海默症領域中最大的利益團體。

在過去醫療界對於阿茲海默症、其他類型的認知症,僅有緩解症狀為目的的藥物治療,無法針對延緩病程提供幫助,罹病人口隨著高齡化社會發展不斷增加,對家屬、社會在照護及經濟上都是極大負擔,過去生技藥廠的研發重點大多放在β-類澱粉蛋白(β-amyloid)和濤蛋白(tau),一直是阿茲海默症研究的重要假說,但基於該假說的藥物研究出現一長串失敗的案例。

阿茲海默症協會好不容易看到百健所研發的藥物阿杜卡瑪單抗(Aducanumab, 商品名稱為Aduhelm, 阿杜荷姆),將進入第三期臨床研究,但卻在2019年初宣布退出申請,引起患者及家屬等團體失望後,同年10月又宣布重新進行第三期臨床實驗研究,並在2020年正式向FDA提出申請,但在2020年11月FDA專家諮詢委員會評審該藥,最終稱這款藥物沒有足夠證據證明其有效。

當時,阿茲海默症協會不斷開始進行遊說,透過輿論試圖希望FDA能批准上市,2021年初在一場聽證會上還號召病患和家屬列席關切,促使FDA先同意百健從2021年3月又延到6月審查,讓百健有更充裕時間準備臨床研究的補充數據和分析,阿茲海默協會5月曾大登廣告並發動社群媒體造勢。

FDA終於在6月7日 以「加速通過」(Accelerated Approval) 的方式批准上市許可,由於FDA的批准是涵蓋在科學因素之外的考慮,也讓專家諮詢委員會11位成員中的三位先後辭職,以表對FDA的作法不認同。

百健的阿杜卡瑪單抗(Aducanumab)將以阿杜荷姆(Aduhelm)作為商品名稱上市,接下來還有許多問題有待解決,阿茲海默症協會也在2021年6月21日舉行論壇,邀請專家學者共同將這問題找出有效解決方案。

首先是討論阿杜荷姆(Aduhelm)藥物適用對象

FDA並未提出「嚴格限制使用範圍」(contraindications),也因為百健臨床研究對藥效的證據還不夠,在臨床實驗中,阿杜荷姆靜脈注射劑臨床試驗僅針對輕微阿茲海默症患者和更輕微的「前期」徵兆(輕度認知障礙MCI)患者,FDA核准文件卻標明「治療阿茲海默症」,哪種健康情況或特徵的人不得使用,則直標「無」,讓專業人士訝異和憂慮。

為了平息專家所提出的質疑,同時,可轉移國會兩個眾議院委員會6月宣佈對Aduhelm的批准和價格進行調查的壓力,FDA於7月8日宣布,縮小阿杜荷姆(Aduhelm)適用對象為有輕度記憶力或思維問題的人才能接受注射該藥物,也就是早期輕度認知障礙、輕度阿茲海默症患者。

除了病程階段的限制,根據臨床研究這款新藥僅適合腦部β-類澱粉蛋白含量高的患者,也就是只有症狀和臨床試驗對象相同的患者,才適合使用阿杜荷姆,沒有證據顯示,這藥適合阿茲海默症其他病程的患者,這一部分FDA並未於7月8日時提及。

阿杜荷姆研發的目的是「延緩記憶力與思考能力退化」,主要是基於「減少腦部β-類澱粉蛋白累積量」這項成效。但這不等於延緩認知症症狀的出現,更何況許多可以減少β-類澱粉蛋白累積的藥,在臨床試驗中,也無法產生延緩認知功能退化的效用。

為了要能證實患者腦部的β-類澱粉蛋白量過高,就必須將正子掃描(PET)或脊椎抽液(spinal tap)等方式,規範成為注射阿杜荷姆劑的必要條件。

從百健所進行的兩項臨床試驗,僅一項顯示稍有療效,還且是在18個月的試驗期間,靠高劑量注射,才讓認知能力的退化,只稍微延緩了4個月。

換言之,若希望見到效果,使用阿杜荷姆靜脈注射劑,要在高劑量情況下,療程至少一年到一年半。

能夠「負責任且安全地」(responsibly and safely)開立處方,注意哪種患者才適合接受這個新藥的治療,還要能具備上述條件檢驗能力與經驗的醫師。南加州大學阿茲海默症治療研究所所長(director of the Alzheimer’s Therapeutic Research Institute at the University of Southern California)保羅·艾森博士(Dr. Paul Aisen)表示,建立使用此一藥物合適的治療標準和監測治療的人需要豐富的知識和經驗,美國很少有臨床醫師有這種經驗,

如果美國目前都如此,台灣又如何?如果百健希望將這藥到台灣申請許可,台灣可能還需要時間培養出具有這些條件的臨床醫療專業人員。

為何艾森博士提及監測治療?

重點是在於使用高劑量阿杜荷姆靜脈注射劑,需要監測是否出現副作用,以維護患者安全。在兩項臨床試驗中接受高劑量治療的參與者中,雖然許多病例是輕度或無症狀的,但約有40%的人,對藥物出現的副作用,發生腦腫脹和出血。

羅德島州巴特勒醫院記憶與老化神經專科主任沙洛威(Dr. Stephen Salloway)表示,醫師安全監測大腦副作用將比在臨床試驗的嚴格標準範圍內「更具挑戰性」。他指出,如果人們的大腦出現大出血、五次以上微出血(micro-hemorrhages)、嚴重的中風、或出現「可能干擾治療的不穩定醫療狀況」,就不應該給他們注射這種藥物。

南加大的艾森博士針對家屬部份,還提到醫師將面臨的一項挑戰,他表示,醫師如何告訴患者和家屬:就權衡不便、成本和風險與可能的好處,進行全面討論是非常重要。他進一步指出,醫師如何有效說明,理解患者與家屬的預期(Managing expectations)是一個巨大的挑戰,因為這藥價不菲,家屬與患者對療程、藥效、副作用等,若有不符合事實的期盼,對醫師將都是很大的挑戰。

談到藥價

目前百健對每年用藥的定價為5萬6000美元(約為新台幣155萬4000元),而且此藥一旦注射使用就是數年。雖然阿茲海默症協會預估今年美國有620萬認知症患者,以此藥物適合的輕度認知障礙及輕度病程的阿茲海默症患者,人數約為100-150萬人,接下來是誰要買單?

美國醫療費用昂貴,分別靠聯邦醫療保險(Medicare)、商業保險、個人等方式來支付,專家預估阿杜荷姆靜脈注射劑將使聯邦醫療保險及支付部分處方藥費用的保險參與者,每年花費58億至290億美元用藥成本;他們甚至預估,如此龐大開銷最終甚至可能高於聯邦政府機構環境保護署(EPA)或太空總署(NASA)的預算;美國紐約時報報導,除價格昂貴,許多專家還批評此藥缺乏明確有效證據。

由於阿杜荷姆靜脈注射劑將成為聯邦醫療保險支付的最昂貴藥物之一,若廣泛使用,無論有效與否,如此突然且龐大規模的支出衝擊,對聯邦醫療保險、用戶和納稅人,都將產生深遠影響。分析師表示,阿杜荷姆靜脈注射劑最高可能會讓聯邦醫療保險每年在醫院和醫師診所提供的藥物支出增加50%;亦即每年增加290億元美元聯邦醫療保險預算。

聯邦醫療保險投保者中有600萬人未購買補充保險,他們可能會需要支付20%藥費,在這種情況下,每年還要為此藥自行支付1萬1200美元。

私人保險公司可能會為投保者申請此藥物治療設置障礙,要求患者接受額外測試或證明其他選擇已經無效。但在正常情況下,聯邦醫療保險會承保經FDA批准的藥物;且會根據藥物是否「合理和必要」來決定承保哪些藥物,而不是費用高低。

凱瑟家庭基金會(Kaiser Family Foundation) 聯邦醫療保險政策項目執行主任翠夏·紐曼(Tricia Neuman)表示,這就像是個無底洞,這金額簡直是讓人瘋了「These are crazy numbers.」。

根據凱瑟家庭基金會研究報告得出的估計假設,目前接受阿茲海默症治療的200萬Medicare登記者中,約有1/4會接受阿杜荷姆靜脈注射劑治療。

如果想要估計有多少患者將使用這種藥物,這將是具有挑戰性的預估。阿杜荷姆靜脈注射劑不僅價格昂貴,而且使用藥物過程是有些難以接受,需要每月親自到診所進行靜脈注射(IV)治療。注射該藥物的患者在治療期間需要進行多次腦部掃描,能及早發覺如果出現副作用。這就是南加大的艾森博士所提到醫師如何告訴患者和家屬:就權衡不便、成本和風險與可能的好處,進行全面討論是非常重要。

這裡就提及另外費用的支出是否被百健涵蓋在一年用藥定價5萬6000美元之內,是否包括使用阿杜荷姆靜脈注射劑之前所需要進行的檢測,正子掃描(PET)或脊椎抽液(spinal tap)等方式來證實患者腦部的β-類澱粉蛋白量過高,以符合注射阿杜荷姆劑的條件。

此外,為能安全監測大腦對於注射阿杜荷姆劑所可能的副作用,無論是核磁共振(MRI)等影像醫學、或是其他醫療檢測等,都需要額外費用。

如果連美國聯邦醫療保險都認為,此一藥物的給付是將耗費龐大政府預算且對患者效益是極為有限時,台灣未來健保是否會納入給付範圍,則是拭目以待。

阿茲海默症協會曾強力催生這款藥上市,但這藥的臨床實驗在藥效性、安全性等仍無法讓專家安心,且價格昂貴,面對專家及患者、家屬的存疑與憂慮,未來阿杜荷姆靜脈注射劑能否真正帶給腦中已有β-類澱粉蛋白沉積的輕度認知障礙、輕度阿茲海默症患者達到減緩退化、改善生活品質的益處?阿茲海默症協會為維持其組織聲譽,勢必會密切關注,且協助提出具體解決的方法。

參考資料:

FDA’s Decision to Approve New Treatment for Alzheimer’s Disease. FDA Retrieved June 7, 2021, from https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease

Alzheimer's Association Welcomes FDA Approval of Aducanumab.
AA Retrieved June 7, 2021, from https://www.alz.org/news/2021/alzheimers-association-welcomes-fda-approval-of-ad

FDA Grants Accelerated Approval for Alzheimer's Drug.
Retrieved June 7, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-grants-accelerated-approval-for-alzheimers-drug-301306966.html

Many Alzheimer’s Experts Say Use of Aduhelm Should Be Sharply Limited
Even those who supported the F.D.A.’s approval of the controversial new drug said authorizing it for anyone with Alzheimer’s disease was much too broad.
New York Times By Pam Belluck June 21, 2021
https://www.nytimes.com/2021/06/21/health/aduhelm-alzheimers-drug.html

The Controversy Over the FDA's Approval of The First Alzheimer’s Treatment Keeps Growing
Time BY ALICE PARK  JUNE 11, 2021 11:34 AM EDT
https://time.com/6072980/alzheimers-drug-approval-controversy/

New Drug Could Cost the Government as Much as It Spends on NASA
New York Times Josh Katz, Sarah Kliff and Margot Sanger-Katz
Tue., June 22, 2021, 8:01 p.m
https://www.nytimes.com/2021/06/22/upshot/alzheimers-aduhelm-medicare-cost.html

In Reversal, F.D.A. Calls for Limits on Who Gets Alzheimer’s Drug
The agency faced criticism for approving Aduhelm for all Alzheimer’s patients. Now it recommends that the drug be given only to those with mild symptoms.
New York Times By Rebecca Robbins and Pam Belluck July 8, 2021
https://www.nytimes.com/2021/07/08/health/aduhelm-alzheimers-fda.html

(本文作者為認知症整合照護專家,長照、認知症政策研究者)

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