編按：壞膽固醇（LDL）降不下來？一篇 2026 年刊登於《新英格蘭醫學期刊》的最新第三期臨床試驗證實，默克藥廠一個名為「恩利西替德」（enlicitide）的新型口服藥，有望降低約 55 - 60% 的LDL。這次試驗的新藥是目前效果最強的口服降脂藥之一。未來，獲得FDA批准後，將可為數百萬美國人提供降低心臟病與中風風險的新方法。且比起針劑，此口服藥將有望提供患者免打針、高依從性的新選擇。
劑型與療效：為什麼醫界致力開發「口服版」降膽固醇藥物？
在製藥工業中，即使是完全相同的有效成分，也會被製作成不一樣的「劑型」，例如口服錠劑、口服液劑或注射針劑等等。這是因為在不同的狀況下，使用不同的劑型，才能有效給予治療。舉例來說，當病人處於昏迷狀態時，就無法吞服錠劑，必須改用注射方式給藥。
又如一歲大的小孩，不可能吞錠劑，液劑會比較方便。然而，藥物劑型並非那麼容易可以隨意轉換，因為某些化合物如果直接注射進入血液，可能會引發不良反應。或是，有些藥物若經由口服，還沒來得及進入血液，就可能已經在消化系統中被分解殆盡，失去療效。因此，將同一種藥物開發成不同劑型，其實是一項極具挑戰性的工作。不僅僅只是簡單的形式改變，而是需要藥理教授與科研人員，深入的專業知識與精密設計，才能夠達成。
不過，如果藥物能夠口服，那確實是方便許多，因為打針必須去醫療院所，一般人沒辦法自己執行，普及性便會大打折扣。加上，注射本身是侵入性的動作，如果每天都要打針，或甚至一天要打好幾針，全身就會千瘡百孔，因此，任何藥物，都希望能開發出口服劑型，提高便利性與依從姓。
降膽固醇藥物演進史：從Statins到強效針劑PCSK9抑制劑
降「低密度膽固醇」（LDL，俗稱「壞膽固醇」）藥物，一直以來都是製藥界相當賺錢的品項之一，也因此藥廠投入的科研力度非常之大，近年來藥物也突飛猛進，選項之多，令人眼花撩亂。現階段最常用，也是最早期的藥物是史塔汀類（Statins，如Rosuvastatin，「冠脂妥」），透過抑制酵素（HMG-CoA還原酶）降低肝臟膽固醇合成，讓肝細胞自己少做一點，多從血液中拿（LDL受體增加），因此能有效降低血中LDL平均達 20 - 50%，並減少心血管事件，但缺點是可能引發肌肉痛與肝功能異常，同時也有一部分人，藥效不彰，無法降低到理想的範圍。
當然，醫學界也會使用一些輔助藥物，像是「益脂可錠」（Ezetimibe），透過抑制腸道吸收膽固醇，與statin併用增效，但單用則效果有限。近年來，科學家把目光集中在如何更有效回收血液中的LDL，於是肝臟PCSK9酵素的單株抗體浮上了檯面，它可以大幅度防止LDL受體被PCSK9酵素分解，高效率增加LDL的回收，使肝臟清除血中LDL能力上升非常多，進而降低血中LDL，此類藥物如「保脂通注射液」(Alirocumab)與「瑞百安注射液」（Evolocumab），可大幅降低LDL達 50 - 70%，並降低心血管風險，特別適合statin效果不彰以及無法忍受statin副作用的患者。
既然注射型PCSK9酵素抑制劑效果如此顯著，但為何這個針劑卻不太為民眾所知，且使用率不高，其原因為：成本貴（一針約台幣 5000 - 6000元左右）／保險給付問題，需注射／使用不便／侵入性高，以及醫師處方意願較低。也因此，藥廠一直處心積慮，想要開發出能夠口服的藥物，且其藥效不能比針劑來得差。
圖／降「低密度膽固醇」（LDL，俗稱「壞膽固醇」）是預防與治療心血管疾病的核心策略。僅為情境配圖，取自Shutterstock
新型口服藥「恩利西替德」，臨床試驗成效媲美針劑藥物
終於皇天不負苦心人，2026 年 2 月，《新英格蘭醫學期刊》的一篇論文，由納瓦爾教授（Ann Marie Navar）所主導的一項第三期臨床試驗，確認了默克藥廠一個名為「恩利西替德」（enlicitide）的新型口服藥，藥理作用為抑制PCSK9與LDL受體結合，阻止受體分解，在既有降脂治療基礎上，可額外降低約 55 - 60% 的LDL，效果可媲美針劑，顯示良好潛力。未來，獲得FDA批准後，將可為數百萬美國人提供降低心臟病與中風風險的新方法。納瓦爾教授現職為美國達拉斯市德州大學西南醫學中心的心臟內科醫生。
納瓦爾教授表示，現階段患有動脈粥樣硬化心血管疾病的患者中，不論何種原因，只有不到一半的人能夠達到LDL的治療目標值。這次試驗的新藥是目前效果最強的口服降脂藥之一。如此有效的口服藥，比起針劑，將更能夠普及且大幅提升整體預防心血管疾病的能力。眾所周知，LDL膽固醇會在動脈壁堆積，形成動脈粥樣硬化，隨時間推移，可能阻塞血流，引發心臟病或中風。因此，降低LDL是預防與治療心血管疾病的核心策略。
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三期臨床試驗：連續52週追蹤，受試者LDL達標率達67%
此次三期臨床試驗採用多國、多中心、隨機分派、雙盲、安慰劑對照的嚴謹方法，在 14 個國家、168 個醫療據點進行，共納入約 2900 名受試者。研究對象涵蓋 2 大族群，一是已有動脈粥狀硬化性心血管疾病（如心肌梗塞、中風等）病史者且LDL偏高者；另一是尚未發病但屬中高風險且LDL偏高者。所有受試者在納入前必須已接受至少 30 天的穩定降血脂治療，主要以中或高強度的statin為主。
實驗前基線資料顯示，受試者有 96.6% 使用statin治療，另有約 25.8% 的受試者合併使用「益脂可錠」。在隨機分組後，以 2：1 比例分為實驗組（每日再加上服用 20 mg「恩利西替德」）與安慰劑組，也就是在「既有降脂治療」基礎上，來觀察「恩利西替德」的療效。
然後持續治療 52 週。主要觀察指標為 24 週時LDL相較基準值的變化幅度，次要指標則包括 52 週LDL變化、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL）、載脂蛋白B（ApoB）以及脂蛋白（a）〔Lp(a)〕等動脈硬化相關指標的變化，並同時評估安全性與副作用。研究結果在 24 週時顯示，實驗組LDL平均下降 57.1%，而安慰劑組反而上升約 3%，且在 52 週時仍可維持約 50% 的下降幅度，顯示療效穩定持久。
此外，其他與心血管風險密切相關的脂質指標亦同步改善，包括non-HDL膽固醇下降約 53%、ApoB下降約 50%、Lp（a）下降約 28%，代表此藥物不只是影響單一指標，而是全面改善動脈粥狀硬化的風險因子。在臨床治療目標達成率方面，使用「恩利西替德」的患者中，有 67.5% 可達到LDL低於 55 mg／dL的理想標準，而安慰劑組僅約 1.2%。更重要的是在整體副作用、嚴重不良事件、停藥率或死亡率上與安慰劑無明顯差異。
未來展望：從長效針劑到基因編輯，有望精準降低膽固醇
「恩利西替德」上市前仍須進一步確認，是否真的能降低心臟病與中風發生率，這部分已經在進行中。
同一時間，因為基因科技的來臨，另一個新藥Inclisiran（英克利司蘭，商品名Leqvio），屬於小干擾RNA（siRNA）藥物，能夠在肝臟抑制PCSK9基因表現，使LDL降低約 50%，初期需 2 次注射（0 與 3 個月），之後每半年一次，依從性顯然比 2 週注射一次來得好些，但長期安全性與臨床結果仍在觀察中。
另外，更前沿的則是基因編輯療法（如CRISPR相關療法），目標是一次性永久降低膽固醇，潛力巨大但目前仍處早期試驗階段，安全性與倫理問題尚待釐清。整體而言，治療「高膽固醇血症」也正緩緩從傳統口服藥逐步邁向長效甚至「一次治療終身受益」的精準醫療新時代。
參考資料：
（本文作者為潘懷宗博士／藥理學教授）
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