2025 年 8 月哈佛大學重磅公布，大腦中天然存在的元素——鋰，可能是阿茲海默症病因的起火點。根據哈佛為期 10 年的研究顯示，鋰因為會與有毒的類澱粉斑塊結合，故而會在大腦中被耗竭，然後觸發早期的大腦變化，最終導致記憶喪失。研究人員透過補充新型的鋰化合物，此化合物能避免澱粉斑塊的捕捉，在劑量遠低於精神科臨床治療所用的情況下，成功逆轉了阿茲海默症小鼠的損害，且無毒性，並且恢復了記憶。
此次發表在重量級國際期刊《Nature》上的這篇論文，是由哈佛大學遺傳學與神經學揚克納教授（Bruce Yankner）所領導完成，由於其提出了一個全新的致病理論，因此可望變成阿茲海默症早期診斷、預防與治療的新策略。
阿茲海默症已知的病生理
阿茲海默症影響全球約 5500 萬人，預估到 2050 年可能接近 1.5 億人，其特徵包括：β類澱粉蛋白斑塊的聚集、Tau蛋白的神經纖維纏結，以及保護性蛋白REST的流失，但這些都無法完全解釋疾病，似乎缺少了完整拼圖中的一小塊。
例如，有些人雖然有上述異常，卻不會出現認知下降。同時，國際間各大藥廠，針對β類澱粉斑塊移除的新藥通常無法逆轉記憶喪失，只能減緩病程。
哈佛大學揚克納教授此次證明，鋰缺乏是阿茲海默症的起因，確實是嶄新的理論，更由於其在 1990 年代曾率先證明β類澱粉斑塊具有毒性，因此在阿茲海默症的研究上，極具權威性，於是引起了科學界的高度重視。
有那些金屬是必需的
人體內的必需金屬，大致區分為兩大類：
第一類是大量必需
在人體內含量較多（以公克計／等同 1000 毫克以上），包含有鈣（Ca）、鈉（Na）、鉀（K）、鎂（Mg）和磷（P），非金屬但常以磷酸鹽結合鈣存在。
第二類則是微量必需
這些金屬雖然含量很低（毫克或微克級），卻是多種酵素、蛋白質必不可少的輔助因子，包含鐵（Fe）、鋅（Zn）、銅（Cu，與鐵代謝、膠原蛋白合成、神經傳導有關）、錳（Mn，參與抗氧化酵素與骨骼形成）、鉻（Cr，有助於葡萄糖代謝與胰島素作用）、鉬（Mo，參與含硫胺基酸的代謝）、鈷（Co，維生素 B12 的核心成分，影響紅血球生成）以及硒（Se，雖非金屬但常與微量元素一起列出，抗氧化酵素的必要組成）等。
綜上所述，不難發覺，在哈佛大學這篇論文發表前，鋰在人體內並未被列入必需金屬的名單中，雖然鋰天然存在飲用水、蔬菜、穀物中，人體血液及組織中也可檢測到。
鋰早期被認為可能與情緒調節、神經保護有關，例如，在精神醫學上，鋰鹽被用來治療躁鬱症（雙相情感障礙），其他方面尚待研究，正因為證據仍嫌不足，所以世界衛生組織（WHO）及各國營養學會都沒有把鋰列為人體內的必需金屬。
圖／研究結果發現，鋰是唯一在不同組別中有顯著差異的金屬，且在記憶喪失最早期就出現變化。僅為情境配圖，取自Shutterstock
「鋰」天然存在人腦中，並且扮演重要角色？
揚克納教授在研究神經保護蛋白REST時，對鋰產生了興趣。然而，要弄清楚鋰是否存在於大腦中，以及其水平是否隨著神經退化發展而改變，需要取得腦組織來分析，但這在活人身上根本不可能做到。因此，哈佛遂與芝加哥的「Rush記憶與老化計畫」合作。
該計畫擁有數千名研究參與者的遺體腦組織，研究團隊首先使用先進的質譜技術測量了約 30 種不同金屬在大腦與血液中的微量水平，樣本涵蓋認知健康的人、輕度認知障礙（MCI）的人，以及罹患晚期阿茲海默症的人。
結果發現，鋰是唯一在不同組別中有顯著差異的金屬，且在記憶喪失最早期就出現變化。在認知健康的捐贈者腦中，鋰水平較高，約為 4.1 ng／g，但在輕度障礙（1.5 ～ 2 ng／g）與失智（1 ～ 1.5 ng／g）的患者中，鋰水平則分別大幅下降約 30 ～ 40 % 以及 40 ～ 60 %。
這與先前的研究發現相呼應，那就是——當環境中鋰含量較高（例如，飲用水中），與較低的失智症發病率相關聯。顯然，鋰就像我們從環境中獲得的其他營養素一樣，例如，鐵或維生素C，在大腦中有正常的範圍，並在大腦生理功能中發揮必不可少的作用。
鋰的流失引發阿茲海默症相關變化
研究人員故意給健康小鼠餵食低鋰的飼料，選擇性移除了正常飼料中 92 % 的鋰，使得小鼠血中鋰濃度下降 89 % ，腦中鋰含量下降 47 ～ 52 %，腦中的鋰水平於是到達與阿茲海默症患者相似的水準，結果竟然加速了老化過程，引發大腦發炎、神經元突觸連結喪失，以及認知下降。另外，在阿茲海默症小鼠模型中，低鋰的飼料大大加速了：
β類澱粉斑塊的形成
Tau神經纖維纏結
微膠細胞被活化（但降解類澱粉的能力下降）
突觸、軸突及保護神經元的髓鞘流失
- 認知與記憶喪失
實驗還顯示，鋰改變已知會調節阿茲海默症風險的基因活性，包括最著名的APOE基因。當研究人員讓小鼠補充含鋰化合物（lithium orotate，乳清酸鋰）的飲用水時（4.3 μEq／L），不僅可以逆轉疾病相關的損害，還恢復了記憶功能，即使是在患有晚期阿茲海默症的老齡小鼠身上，也有治療效果。
更重要的是，在生命早期維持穩定的鋰水平，甚至能預防阿茲海默症的發生。簡單的說，鋰在大腦中就像一個「守護者」，它能減少有害蛋白（Aβ、tau）的堆積，保護突觸和神經連結，幫助免疫細胞清除廢物並避免過度發炎，同時提升神經細胞的能量與存活能力，因此能延緩或預防阿茲海默症的發展。
人類日常飲用水和食物中的鋰含量
人類飲用水中的鋰濃度，想要達到上述給老鼠的濃度 4.3 μEq／L（約 30 μg／L）是有可能的，因為天然水體中的鋰含量差異很大，從不到 1 μg／L 到數百甚至上千 μg／L 皆有報導，例如，美國地下水常見範圍在 ＜ 1 ～ 396 μg／L（部分甚至高達 1700 μg／L），丹麥自來水平均約 11.6 μg／L，最高達 30.7 μg／L。人若一天喝進 2000 mL 的30 μg／L水，就等於吃進 60 μg（0.06 mg）的鋰離子。不過都是游離的鋰離子，不是乳清酸鋰，乳清酸鋰是人工合成的，自然存在食物和飲用水中完全沒有。
除了飲用水，人類食物中，鋰的來源為榖物、蔬菜（特別是根莖類）、海鮮等等，正常飲食下，大約每天可以吃進 0.6 ～ 3 mg的鋰離子。但不同地區差異很大，且目前並無明確「每日建議攝取量」。
阿茲海默症治療的新希望
過去幾項有限的臨床試驗曾經用鋰治療阿茲海默症，確實顯示出一些療效，但它們使用的鋰化合物（例如臨床目前使用的碳酸鋰）必須以較高劑量給予，每次 300 mg，每天 2 ～ 3 次，維持血中濃度在 0.6 ～ 1.2 mEq／L之間，這對年長者而言可能具有微毒性。
這次的研究找到為甚麼碳酸鋰要用高劑量的原因，那就是β類澱粉斑塊會在這些傳統鋰化合物發揮作用之前，將它們先行結合並封存。揚克納教授發現了乳清酸鋰，這種化合物能避開類澱粉斑塊的捕捉，更讓大家振奮的一項發現是，即便比上述少 100 倍的極低劑量下，也能產生強大的效果。
科學家未來除將進一步在人體臨床試驗中，重複驗證這些研究結果外，更期望透過常規血液監測鋰的水平，或許就能辨識出有阿茲海默症風險的人，並給予早期治療。另外，研究鋰水平如何隨著年齡增長而保持對阿茲海默症的抵抗力，也可以幫助科學家建立一個「目標範圍」，讓醫生協助患者維持在這個水平，以預防疾病的發生。
現階段，由於鋰尚未在人體，僅在老鼠身上，被證明對神經退化有保護作用，讀者不需要也不應自行服用鋰化合物的健康食品。醫學界預估乳清酸鋰或其他類似化合物可能很快就會進入臨床試驗，並可能最終改變阿茲海默症的治療格局，這是因為鋰比單純抗類澱粉斑塊或抗Tau蛋白的療法更進一步，那就是不僅能減輕症狀，更能逆轉認知下降，改善患者的生活，我們可以拭目以待。
參考文獻:
