編按：第二型糖尿病治療有望進入新時代！近年來研究發現，GLP-1 與 GIP 腸泌素能促進胰島素分泌、降低糖化血色素，更能保護心臟、腎臟與血管。本文完整梳理 GLP-1／GIP 腸泌素五代藥物演進，以及刊登於《刺胳針》（The Lancet）國際期刊，針對口服小分子 GLP-1 藥物的最新突破，並揭露發表於《JAMA Otolaryngology–Head & Neck Surgery》（美國醫學會耳鼻喉頭頸外科期刊），近 90 萬人研究發現的潛在嗅覺與味覺異常藥物副作用風險。
第二型糖尿病治療：從降血糖，進步到「保護器官、改善整體代謝
第二型糖尿病的治療，醫學界已經從過去「只要把血糖降下來」的觀念，進步到「保護器官、改善整體代謝」的新時代。
而 GLP-1（Glucagon-like peptide-1，類升糖素胜肽-1）和 GIP（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，葡萄糖依賴性胰島素促泌胜肽）就是可以達成此目標的 2 種腸泌素（incretins）。
GLP-1 和 GIP 都是人體在進食後，由小腸分泌的天然荷爾蒙，兩者最大的共同特色是——只有在血糖升高時，才會刺激胰臟β細胞分泌胰島素，因此低血糖風險遠低於許多傳統降血糖藥物。
除此之外，GLP-1 尚可以同時抑制胰臟α細胞分泌升糖素（Glucagon），減少肝臟製造葡萄糖。它也能延緩胃排空，使葡萄糖較慢進入血液，避免餐後血糖快速上升。它還能作用於下視丘，增加飽足感、降低食慾，進而改善整體代謝。平均而言，GLP-1 受體促效劑通常可降低「糖化血色素」（HbA1c）約 1 - 2%。
GIP 過去一直被認為只是促進胰島素分泌的腸泌素，但近年的研究發現，它也參與脂肪組織代謝與能量調節。當 GIP 與 GLP-1 同時作用時，可產生互補甚至協同效果，因此催生了更新一代雙重受體促效劑，在降低「糖化血色素」及改善代謝方面，效果比單獨 GLP-1 更佳。
過去糖尿病用藥：Metformin（二甲雙胍）、Sulfonylurea（磺醯脲類）、Pioglitazone 或胰島素等藥物，雖然這些藥物都能有效降低血糖，但多數缺乏像 GLP-1 受體促效劑般一致且明確的大型臨床試驗證實的心血管及腎臟保護效果。
反觀 GLP-1 受體促效劑除了能有效控制血糖外，還可降低心肌梗塞、中風及心血管死亡風險。其原因包括降低慢性發炎、改善血管內皮功能、減少氧化壓力、穩定動脈粥狀硬化斑塊、降低血壓、改善血脂及減少內臟脂肪，因此雖不是直接治療心臟，但可以改善造成心血管疾病的根本代謝異常。同時在腎臟方面，GLP-1 可藉由降低血糖、降低血壓、改善肥胖及慢性發炎，減少蛋白尿，延緩糖尿病腎病變惡化，對慢性腎臟病患者也具有保護效果。
圖／GLP-1 和 GIP 都是人體在進食後，由小腸分泌的天然荷爾蒙，兩者最大的共同特色是——只有在血糖升高時，才會刺激胰臟β細胞分泌胰島素，因此低血糖風險遠低於許多傳統降血糖藥物。僅為情境配圖，取自Shutterstock
GLP-1／GIP 新一代藥物，完全取代傳統糖尿病藥物？答案是否定
至於 GLP-1／GIP 新一代藥物是否已完全取代傳統糖尿病藥物了呢？答案是否定的。
Metformin 因為療效確立、安全性高且價格低廉，目前仍是許多患者的重要起始治療藥物。然而，近年的國際治療指引已不再強調所有患者都必須先使用 Metformin，而是依病人的心血管疾病、慢性腎臟病、肥胖及其他共病情況，選擇最適合的藥物。
在開發 GLP-1／GIP 的新藥過程中，丹麥的諾和諾徳藥廠和美國的禮來藥廠，正是所謂的雙雄爭霸，歷經 20 年，開發出共 5 代藥物，直至今 2026 年，諾和諾得藥廠全球市佔率約為 44%，禮來藥廠市占率約為 56%。以下就來說明這五代藥的歷史進展。
第一代
2005 年第一個上市的 GLP-1 藥物是美國 Amylin 與禮來藥廠共同發展的 exenatide，商品名 Byetta，台灣叫做「降爾糖」。它的原型來自希拉毒蜥蜴的唾液，結構與人體 GLP-1 相似，需要每天皮下注射兩次，主要改善餐後血糖。但一天注射 2 次、噁心及使用不便，限制了長期競爭力。
雖然在 2012 年為了克服頻繁注射問題，exenatide 被製成微球長效劑型的 Bydureon，台灣商品名「穩爾糖」，改為每週注射 1 次。不過，由於 Bydureon 需要混合藥粉、針具操作較複雜，注射部位也可能出現結節，所以逐漸被新藥所取代。
第二代
諾和諾德藥廠開發的 liraglutide，商品名 Victoza，台灣叫做「胰妥善」，於 2010 年獲美國核准。它與人體 GLP-1 的結構高度相似，經過脂肪酸修飾，使藥物能與白蛋白結合，將作用時間延長為一天 1 次
Liraglutide 相較於 exenatide，其降低「糖化血色素」的效果較穩定，也較能改善空腹血糖。更關鍵的是，後來的大型研究顯示，它可以降低第二型糖尿病患者的重大心血管事件，使 GLP-1 藥物從單純的降血糖藥，正式進入「器官保護」時代。
第三代
2014 年禮來藥廠推出的 dulaglutide，商品名 Trulicity，台灣叫做「易週糖」。它每週注射一次，採用預充式自動注射筆，病人不需要看到或安裝針頭，操作簡單，因此很快取得龐大市場。Trulicity 不一定是藥效最強的 GLP-1 藥物，但它成功抓住 3 項優勢，第一，每週只需 1 次；第二，注射筆容易使用；第三，後續證實可降低糖尿病患者的心血管風險。
2017 年諾和諾德藥廠推出 semaglutide 注射劑，糖尿病商品名 Ozempic，台灣叫做「胰妥讚」，每週注射 1 次。由於在分子上經過多項修飾，具有強效的降血糖作用，與「易週糖」相比，通常可以帶來更大的「糖化血色素」下降（1.8% vs 1.4%），減重效果更約為 2 倍。它也具有心血管及腎臟臨床證據，使Ozempic 逐漸取代 Victoza，成為諾和諾得糖尿病事業的核心產品。
第四代
從注射走向口服，2019 年諾和諾德藥廠利用吸收促進劑 SNAC，使原本容易被腸胃消化掉的胜肽藥物semaglutide可以從胃部吸收，於是開發出全球第一個口服 GLP-1 受體促效劑 Rybelsus，台灣商品名「瑞倍適」。
它的重要性在於證明了 GLP-1 胜肽不一定只能注射。但是 Rybelsus 並不像一般口服藥那麼方便，患者通常必須在空腹時以少量清水服用，之後至少等待一段時間才能飲食或服用其他藥品，否則吸收可能明顯下降，不太方便。因此，Rybelsus 雖然解決了「怕打針」的問題，卻仍存在吸收率低、每日服藥及服用規則嚴格等缺點。
第五代
GLP-1／GIP 雙重受體促效劑，2022 年禮來藥廠開發的tirzepatide，商品名 Mounjaro，台灣叫做「猛健樂」，它不是單純 GLP-1 受體促效劑，而是可以同時活化 GLP-1 受體和 GIP 受體，所以稱為雙重受體促效劑，每週注射 1 次。
Tirzepatide 在臨床研究中通常比傳統 GLP-1 藥物帶來更大的 HbA1c 下降，許多患者可達到接近正常範圍的糖化血色素。它也帶來明顯的體重下降，因而迅速搶走 Ozempic 及 Trulicity 的市場。
圖／血糖控制對於糖尿病友非常重要。photoAC by acworks
未來，科學家將盡全力想要開發出「完全口服」小分子GLP-1藥物
未來，科學家將盡全力想要開發出完全口服的小分子 GLP-1 藥物，原因是口服 semaglutide 仍是胜肽，吸收率有限，也有嚴格的空腹服藥規定。禮來藥廠的 orforglipron 就是潛在候選藥物。它是每日口服 1 次的小分子藥物，不需要注射，也不像 Rybelsus 般有嚴格的飲水量及等待進食規定。且已完成多項三期研究，截至 2026 年 7 月，美國已先以 Foundayo 商品名核准用於肥胖與過重患者，但仍未取得糖尿病適應症，仍待努力。
今年 6 月 5 日於美國路易斯安那州紐奧良市舉行的美國糖尿病學會年會中，麻省總醫療體系醫學部內分泌、糖尿病與高血壓科糖尿病臨床研究主任的阿羅達醫師／教授（Vanita Aroda）發表了 SOLSTICE 2B 期臨床試驗的結果。該試驗為隨機分派、安慰劑對照研究，評估另外一個具有潛力的小分子 GLP-1 口服受體促效劑 elecoglipron 的療效，研究結果已經同步刊登於《刺胳針》（The Lancet）國際期刊上。
SOLSTICE 試驗由 AstraZeneca 贊助，共納入來自包括美國在內九個國家的 406 名第二型糖尿病成人患者。受試者隨機分配至不同治療組，以評估不同起始劑量、劑量遞增方式及維持劑量。治療 26 週後，所有接受測試劑量的 elecoglipron 組，其血糖下降幅度均顯著優於安慰劑組。接受 elecoglipron 治療者，最高有 89.6% 達到 HbA1c 7% 以下的治療目標（代表過去 2 - 3 個月平均血糖控制達一般治療標準）；相較之下，安慰劑組僅有 24.9% 達標。
此外，該藥物亦帶來顯著減重效果。接受 elecoglipron 治療者中，最高有 72.3% 的受試者體重減少至少 5%；安慰劑組則僅有 20.2%。研究人員指出，此藥物的安全性與耐受性整體表現，與目前同類 GLP-1 藥物在相同研發階段的結果大同小異。
90萬人研究：糖尿病長期使用GLP-1類藥，有嗅覺與味覺異常風險
不過，就在一片叫好聲中，筆者也注意到一項值得注意的電子健康紀錄分析發現，那就是糖尿病患者長期使用 GLP-1 類藥物，與嗅覺及味覺異常風險增加有關。研究人員分析了 2017 年至 2026 年間近 90 萬名第二型糖尿病患者的電子病歷，其中一半使用 GLP-1 藥物，另一半則接受其他糖尿病藥物治療。研究開始時，所有受試者皆沒有嗅覺或味覺障礙。
根據發表於《JAMA Otolaryngology–Head & Neck Surgery》（美國醫學會耳鼻喉頭頸外科期刊）的研究，在接下來 2 年的追蹤期間，與使用其他降血糖藥物的患者相比，GLP-1 使用者發生嗅覺障礙的風險增加 81%，味覺障礙的風險增加 52%。研究共同作者、耶路撒冷希伯來大學（Hebrew University）Jonathan Zontag 與 Nir Zontag 表示，這項研究結果凸顯了「需要更密切的監測及提升公共衛生意識」，未來也應進一步研究「此一關聯背後的生物機制」。
不過，萬幸的是，其實際發生率仍相當低。GLP-1 組嗅覺或味覺異常的發生率為 0.37%，對照組則為 0.22%。然而，隨研究同步發表的一篇社論指出，嗅覺與味覺雖然細微，卻是全身健康的重要指標，其中嗅覺功能障礙更是神經退化性疾病最可靠的早期警訊之一。
專家指出，GLP-1 藥物若影響感官世界，就會改變我們體驗旅行、家庭聚會、人生重要時刻，以及一家人共進晚餐的方式。當然，對於糖尿病控制不佳、心血管疾病或重度肥胖患者而言，這樣低機率的副作用風險，可能仍屬於可接受範圍。但若只是為了些微減重或美容目的，就使用 GLP-1 藥物，則未必值得承擔這些風險，請讀者們三思。
參考資料：
1. Vanita R Aroda, Melanie J Davies, Jill Maaske, Marcus Millegård, Víctor López Juan, Jens Aberle, Andreea Ciudin, Rory J McCrimmon, Olof Eklund, Judy L Shih, Mikaela Sjostrand, Donna Zarzuela, Julio Rosenstock. Elecoglipron, an oral small molecule GLP-1 receptor agonist in adults with type 2 diabetes (SOLSTICE): a multicentre, phase 2b, randomised, placebo-controlled trial. The Lancet, 2026; DOI: 10.1016/S0140-6736(26)00802-0
2. Zontag J, Zontag N. Smell and Taste Disturbances Among Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Users. JAMA Otolaryngology–Head & Neck Surgery. Published online June 25, 2026. doi:10.1001/jamaoto.2026.1498
（本文作者為潘懷宗博士／藥理學教授）
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